Fue nombrado presidente de la Real Audiencia de Nueva España, cargo que ocupó tan solo un año debido a sus excesos y crueldad con los indígenas americanos.Su recorrido por los actuales estados de Jalisco, Zacatecas, Nayarit y Michoacán se caracterizó por el saqueo y la devastación de las comunidades autóctonas, así como por el asesinato del último rey purépecha, Tangáxoan II.En el mismo año se trasladó a Sevilla donde, por instrucciones reales, se presentó ante la Casa de Contratación de Indias para así poder embarcarse hacia las Indias en 1526.Durante el trayecto la expedición perdió una carabela, lo cual obligó a que se detuvieran en la Isla de Santo Domingo, donde Nuño de Guzmán cayó enfermo debido a la malaria.Sin embargo, esta situación se intensificó a partir de la expedición de Gil González a los poblados fronterizos entre Nueva España y Pánuco, en la que estos pueblos fueron quemados y saqueados mientras que sus pobladores eran enviados como esclavos a la Ciudad de México.Entre las diversas acciones tomadas por Nuño Beltrán de Guzmán, podemos mencionar que en 1528 mandó a destruir el Leprosario de San Lázaro que había sido fundado por Cortés entre 1521 y 1524 en Tlaxpana.Su táctica era la siguiente: sitiar los poblados indígenas, apropiarse del maíz y otros cultivos, arrasar e incendiar las poblaciones, todo ello junto con tormentos aplicados a los caciques nativos para lograr información sobre sus riquezas y las de otros reinos indígenas, riquezas que frecuentemente no existían más que en la imaginación de Nuño Beltrán de Guzmán.Esta expedición fue un proceso lento, ya que tenía el sentido de fundar nuevos poblados, y por lo mismo cargaba con una gran cantidad de pertrechos y bastimentos, haciendo que la movilidad fuera difícil en un territorio caracterizado por su complejidad.Una vez hecho esto, prosiguió hacia los actuales Guanajuato y Jalisco.Así llegó en 1530 hasta Jalisco y Tepic, en mayo de 1530, lugar donde se asentó y mandó exploraciones hacia el Mar del Sur.Desde ahí mantuvo relaciones pacíficas con los caciques de Jalisco, Zacualpan y otros, quienes llegaron en paz pidiendo que no se destruyeran sus poblados.En junio de 1530 salió de Tepic una expedición que siguió avanzando hacia Nayarit, cruzando el actual río Santiago, al cual llamó río Espíritu Santo.También le quitó a Cortés entre diez y doce cuadrillas de esclavos[cita requerida] que tenía en Tamazula, razón por la cual Cortés inició otro proceso contra Beltrán de Guzmán.En esta expedición, recorrió el occidente de la Sierra Madre Occidental.[14] En este año, la violencia aplicada por Beltrán de Guzmán contra los pueblos de indios llevó a que los pueblos que estaban en paz se levantaran contra los españoles.Cortés reclamó al rey de esta situación y en 1534 el Consejo de Indias pidió que la nave le fuera devuelta a Cortés.A partir de este evento comenzó un pleito entre Beltrán de Guzmán y Cortés por la nave, en el cual se vio implicado hasta el rey.En otra causa, también se le procesó por la muerte que mandó dar a Tangáxoan II, Rey de Michoacán.
