[6]​ Regresó a Roma en 1944, donde reanudó sus estudios universitarios y, al mismo tiempo, se matriculó en la Accademia Nazionale di Arte Drammatica.

[6]​ Manfredi hizo su debut oficial en el escenario en 1947, trabajando en obras de teatro dirigidas por Luigi Squarzina y Vito Pandolfi.

El mismo año entró en la compañía de teatro Maltagliati-Gassman, actuando principalmente en papeles dramáticos.

[6]​ En 1952 trabaja con Eduardo De Filippo en Tre atti unici, junto a Tino Buazzelli, Paolo Panelli y Bice Valori.

Los papeles que interpreta son hombres fundamentalmente optimistas, en posesión de una dignidad propia, destinados inevitablemente a la derrota, pero nunca humillados.

[6]​[9]​ En 1969, con Nell'anno del Signore, inició una fructífera colaboración con el director Luigi Magni.

[6]​ En 1972, obtuvo un gran éxito televisivo interpretando a Geppetto en Le avventure di Pinocchio, adaptado por Luigi Comencini.

[6]​[9]​ Su último papel fue el de "Galápago" en la película que se estrenó póstumamente La luz prodigiosa, dirigida por Miguel Hermoso.

Manfredi interpretó a un personaje privado de memoria, y que es salvado de la muerte por un pastor durante la guerra civil española, e ingresado durante cuarenta años en un manicomio; finalmente se descubriría que esta persona era el poeta Federico García Lorca.