Su madre Ana asumió la regencia de su pequeño hijo, pero no calmó la enemistad del emperador bizantino Andrónico III Paleólogo, quien invadió y anexó la parte epirota de Tesalia en 1336 y avanzó hacia Ioánnina.
Los albaneses tomaron ventaja de un conflicto en el sur para atacar las posesiones bizantinas en el norte, pero fueron derrotados por el emperador en 1337.
Cuando su suegro se autoproclamó a sí mismo emperador Juan VI en 1347, Nicéforo recibió el rango de déspota.
La ciudad, sin embargo, había sido invadida por los clanes albaneses y fue efectivamente imposible para controlar.
Sin embargo, María era popular y su esposo se vio obligado a recuperarla por la nobleza epirota.