Los mosasaurios hoy día son considerados parientes cercanos de las serpientes, debido a que los análisis cladísticos que se han realizado, han hallado similitudes en la anatomía del cráneo y las mandíbulas.

El Tylosaurus mantiene el título del mayor mosasaurio, con 17,5 m. Tenían un perfil corporal similar al de sus parientes los lagartos monitores actuales (Varanus), pero eran más alargados y aerodinámicos para nadar.

Este método de locomoción pudo haber sido similar al que hoy en día usan los congrios o las serpientes marinas.

Más que desarrollar un movimiento ondulatorio serpentino, el cuerpo probablemente permanecía rígido en estos mosasaurios para mejorar la eficiencia hidrodinámica a través del agua, mientras el final de la cola proporcionaba la propulsión.

Esta teoría fue sugerida originalmente en 1869, por Edward Drinker Cope, quien acuñó el término Pythonomorpha para incluirlos.

Hay varias áreas rojizas en el fósil que pueden representar el corazón, los pulmones y riñones.

En los mosasaurios, estas características pueden haber sido adaptaciones internas a un estilo de vida totalmente marino.

Schulp, E.W.A Mulder y K. Schwenk se señalaba el hecho de que los mosasáuridos tenían fenestras pareadas en su paladar.

Los estudios de estas escamas mostraron que los mosasáuridos presentaban una coloración contrastada, con la parte superior del cuerpo oscura y vientres blancos, tal como en el gran tiburón blanco o la tortuga laúd, la cual posee ancestros con restos fosilizadas para los cuales su color también fue determinado.

Fósiles de mosasaurio han sido hallados en los Países Bajos, Dinamarca, Portugal, Suecia, el Reino Unido, España, Francia, Alemania, Polonia, Bulgaria,[15]​[16]​ Rusia, Ucrania, Kazajistán, Azerbaiyán,[17]​ Japón,[18]​ Egipto, Israel, Jordania, Siria,[19]​ Turquía,[20]​ Níger,[21]​[22]​ Angola, Marruecos, Australia, Nueva Zelanda y en la Isla Vega en las costas de la Antártida.

Especímenes completos o parciales han sido encontrados en Alabama, Misisipi, Tennessee y Georgia -- así como en los estados que estaban cubiertos por el mar interno del Cretácico: Texas, suroeste de Arkansas, Nuevo México, Kansas,[24]​ Colorado, Nebraska, Dakota del Sur, Montana y las formaciones de Pierre Shale y Fox Hills de Dakota del Norte.

Después de haber sido inicialmente interpretado como un pez, un cocodrilo o un cachalote, el primero en entender sus afinidades con los lagartos fue el científico holandés Adriaan Gilles Camper en 1799.

En 1808 Georges Cuvier confirmó esta conclusión, aunque le Grand Animal fossile de Maëstricht no fue realmente llamado Mosasaurus («reptil del río Mosa») hasta 1822 y no se le dio su nombre completo de especie, Mosasaurus hoffmannii, hasta 1829.

Tylosaurus nepaeolicus Tylosaurus proriger Tethysaurus nopcsai Yaguarasaurus columbianus Russellosaurus coheni Cladograma de los mosasáuridos y los taxones relacionados modificado de Aaron R. H. Leblanc, Michael W. Caldwell y Nathalie Bardet, 2012:[29]​ Aigialosaurus dalmaticus Dallasaurus turneri Clidastes liodontus Clidastes moorevillensis Clidastes propython "Prognathodon" kianda Globidens alabamaensis Globidens dakotensis Eremiasaurus heterodontus Plotosaurus bennisoni Mosasaurus conodon Mosasaurus hoffmanni Mosasaurus missouriensis "Prognathodon" rapax Plesiotylosaurus crassidens Prognathodon overtoni Prognathodon saturator Prognathodon waiparaensis Prognathodon solvayi Prognathodon currii Carsosaurus marchesettii Komensaurus carrolli Haasiasaurus gittelmani Halisaurus platyspondylus Halisaurus sternbergi Tethysaurus nopcsai Yaguarasaurus columbianus Russellosaurus coheni Ectenosaurus clidastoides Plesioplatecarpus planifrons Angolasaurus bocagei Platecarpus tympaniticus Plioplatecarpus Tylosaurus nepaeolicus Tylosaurus proriger Basándose en características como la mandíbula ligeramente abisagrada, los miembros modificados (reducidos) y el probable estilo de locomoción, muchos investigadores creen que las serpientes comparten un ancestro marino común con los mosasaurios, una hipótesis sugerida en 1869 por Edward Drinker Cope, que estableció el grupo "Pythonomorpha" para unirlos.

Sin embargo, el esqueleto de Dallasaurus simultáneamente tenía varias características que lo vinculaban con los miembros derivados de la subfamilia Mosasaurinae; los autores de su descripción enumeraron "invasión del parietal por lengüetas mediales desde el frontal, dientes con superficie de esmalte suave medial, altos contrafuertes coronoidales en el surangular, sutura interdigitada anterior en el escapulo-coracoides, proceso postglenoide del húmero, sinapófisis alargada del atlas, borde afilado anterodorsal en las sinapófisis, cóndilos vertebrales orientados verticalmente, vértebras posteriores torácicas alargadas, y arcos hemales fusionados" como los rasgos que unen a Dallasaurus con Mosasaurinae.

[31]​ Los análisis filogenéticos conducidos por Bell y Polcyn indicaron que los mosasáuridos hidropedales no formaban un clado que no incluyera también a los taxones plesiopedales como Dallasaurus, Yaguarasaurus, Russellosaurus, Tethysaurus, Haasiasaurus y Komensaurus (conocido solo de modo informal en 2005 como el "aigialosaurio de Trieste"); el análisis indica que la condición de extremidades hidropedales evolucionó independientemente en tres grupos diferentes de mosasáuridos (Halisaurinae, Mosasaurinae y el grupo que contienen a las subfamilias Tylosaurinae y Plioplatecarpinae).

Cuando los mosasáuridos fueron excluidos del análisis, los dolicosaurios y aigialosáuridos fueron recuperados dentro de Scleroglossa, formando un grupo hermano al clado que abarca a las serpientes, anfisbenas, dibámidos y el lagarto sin patas americano.