Para 1910 su padre le nombra un preceptor francés, monsieur Machy, librepensador y excomunero que ayudará al niño Picón Salas en sus primeros pasos de formación.

Ya en 1916 aparece publicado a nivel nacional en el diario El Universal, un ensayo sobre el escritor Felipe Tejera.

También colabora en la revista Cultura Venezolana, junto a su amigo y coterráneo Alberto Adriani.

Durante su permanencia en Caracas trabajará en la cancillería venezolana y publicará su primer libro orgánico, titulado Buscando el camino (1920).

Son años en los que frecuenta los círculos anarquistas y colabora de manera activa con la revista Athenea.

De igual manera, Picón era crítico en específico con el marxismo, catalogándolo como economicista, racionalista, mecanicista y determinista.

Entre 1929 y 1936 se desempeña como profesor en diversos institutos de enseñanza en ese país.

[3]​ En Chile va perfilando su figura de ensayista interesado en la reflexión y meditaciones sobre el ser hispanoamericano.

Para 1941, al iniciarse el gobierno del general Isaías Medina Angarita, comienza a dirigir el periódico oficial El Tiempo, escribiendo diariamente sus editoriales.

Por esos años su nombre se convierte en referencia del pensamiento hispanoamericano, siendo invitado a dictar cursos en diversas instituciones extranjeras como el Middlebury College, el Smith College y las universidades de Columbia y California.

Su novela autobiográfica Viaje al Amanecer, es publicada en 1943 por la Universidad Nacional Autónoma de México.

En ella, Picón Salas retrata sus años de infancia en la apacible pero cada vez más lejana Mérida.

Durante su permanencia en la isla, escribe el prólogo al libro de Mario Briceño Iragorry, Casa León y su tiempo (1946), así como diversos artículos semanales para el diario El Nacional y Cuadernos Americanos, de México.

Ese mismo año vuelve a contraer matrimonio, esta vez con la venezolana Beatriz Ordóñez.

En Bogotá a Picón Salas le tocará vivir los sucesos del Bogotazo junto al expresidente Betancourt, José Rafael Pocaterra y Marcos Falcón Briceño, representantes de Venezuela en la IX Conferencia Interamericana.

En 1953 la Tipografía Garrido publica Los días de Cipriano Castro (1953), una amena narración y análisis sobre este caudillo y la sociedad venezolana de principios del siglo XX, con un discreto guiño a sus circunstancias actuales.

Una semana antes, el día 15, Picón Salas encabeza el Manifiesto de los intelectuales sobre la situación política nacional.

[8]​ La nueva Junta de Gobierno presidida por Wolfgang Larrazábal nombra a Picón Salas como embajador en Brasil, cargo que ocupará hasta el año siguiente.

Este y otros ensayos relacionados serán publicados por la Universidad del Zulia en Las nieves de antaño (1958).

Ante este hecho Leoni afirmará que: «Es un duro golpe emocional para mí la muerte de Picón Salas».