El joven Colonna creció siendo esencialmente enemigo político de su padre, que le desheredó, pero se cree que tampoco guardó una gran relación con su madre, y cuando llegó a la edad de casarse y servir en la milicia, marchó sin mirar atrás.

Marco Antonio escapó a Paliano, pero su madre Juana, su esposa Felicia Orsini y el cardenal aliado Guido Sforza fueron todos capturados.

Guisa no trató de atacar las defensas del Duque de Alba, y tras la derrota francesa en San Quintín en 1557 se vio obligado a regresar urgentemente a Francia, por lo que Alba y Colonna consiguieron la rendición del Papa.

Marco Antonio entró triunfalmente en Roma, donde Paulo moría poco después, entre turbas que mutilaron su estatua, y era reemplazado por Pío IV.

Implementó una reforma urbanística de Sicilia y una nueva división administrativa con Nápoles, creando una comarca en la isla.

Sin embargo, chocó de frente con la nobleza siciliana, poco dispuesto a favorecerles en gran contraste con su predecesor, y ello le trajo problemas con la corte.