También se les entregó Trípoli,[3]​ plaza situada en un territorio hostil, pero que el rey pretendía utilizar para mantener a raya a los corsarios de Berbería, tributarios de los otomanos.

Tras consultar con el papa, Villiers de l’Isle-Adam aceptó la oferta con ciertos recelos, pues comparada con Rodas, Malta era una isla pequeña y desolada.

Durante algún tiempo los altos cargos de la Orden hicieron planes para reconquistar Rodas, pero pronto la Orden se acomodó a Malta como base de operaciones desde la que siguieron atacando provechosamente las naves turcas.

Cada 2 de agosto se conmemora el evento, al grito del aviso que dio el héroe local Joan Mas: Efectivamente, el corsario Dragut estaba empezando a ser una amenaza considerable para las naciones cristianas del Mediterráneo occidental, y la permanencia de la Orden de Malta en la isla era un obstáculo para sus propósitos.

En 1551, Dragut y el almirante turco Sinán decidieron hacerse con Malta e invadieron la isla con unos 10 000 hombres.

En un primer momento, nombró gobernador a un prohombre local, Aga Morat, aunque poco después él mismo se erigió en Bey de la ciudad.

Especialmente San Telmo, encargado a un arquitecto italiano que lo diseñó de forma hoy conocida como traza italiana —en Italia denominada alla moderna— que era una adaptación a la importancia creciente de la artillería.

[12]​ Así, los turcos cometieron un grave error estratégico dejando pasar la oportunidad de atacar la isla en ese mismo momento, con la flota mediterránea española maltrecha y no cinco años después, en los que España tuvo tiempo de rehacer su armada.

[13]​ A pesar de lo cual, «la Religión» continuó con gran éxito practicando el corso con las embarcaciones comerciales turcas.

Pialí quería antes que nada tomar el Fuerte de San Telmo, para dominar así el Gran Puerto y disponer de un fondeadero a salvo del siroco.

[29]​ En cualquier caso, los turcos cometieron un error crucial al centrar sus esfuerzos contra él.

Aun así, el 8 de junio los caballeros se encontraban al borde del motín y enviaron un mensaje al Gran Maestre pidiendo permiso para hacer una salida y poder morir con la espada en la mano.

Dragut consiguió interrumpir la comunicación por el puerto, pero murió sin poder saborear la victoria.

En ese sentido fue una verdadera victoria pírrica, pues los hombres y el tiempo perdidos —casi un mes justo, cuando el mando turco había calculado tres o cuatro días— fueron muy importantes, lo que no obstante, no detuvo a Mustafá.

Para entonces las noticias del Sitio de Malta se propagaban y cundía el pánico.

Aunque el virrey de Sicilia no se había puesto todavía en marcha con el prometido socorro (las tropas aún estaban en plena leva), y a pesar del férreo bloqueo turco, seguían llegando refuerzos a la isla.

Mientras, los turcos habían cercado Birgu y Senglea con su tren de asedio de 64 piezas y la ciudad era objeto del que, probablemente, fue el bombardeo continuo más duro que se había producido en la historia hasta ese momento (Balbi asegura que se dispararon 130 000 balas de cañón en el curso del asedio).

Los turcos, pensando que habían llegado los refuerzos cristianos desde Sicilia, interrumpieron el ataque.

Lo que sucedió durante esos días de intensa lucha no está totalmente claro.

Bradford (en el momento clave del asedio) habló de una mina turca que perforó la muralla de la ciudad y que el Gran Maestre salvó la situación corriendo hacia la brecha.

Espada en mano, permaneció en el punto más peligroso hasta que los turcos se retiraron».

Entre tanto, un cañonero en lo alto del Fuerte de San Ángel, asaltado por el mismo pánico, mató a numerosos habitantes por «fuego amigo».

Pero de la Valette no permitió hacerlo, pues intuía que los turcos estaban perdiendo su ímpetu, como después quedó demostrado.

En tierra, los temidos tercios españoles formaron rápidamente y emprendieron una marcha de tres días.

Los turcos, que preparaban el asalto final, comprendieron su derrota y emprendieron la retirada.

Los desmoralizados turcos, asombrados por el ímpetu del ataque y creyendo que se les venían encima todas las huestes de la Monarquía Católica, dieron media vuelta y huyeron, siendo acuchillados hasta que se embarcaron.

Aunque las bajas turcas fueron sin duda alguna demoledoras, su número concreto es tan controvertido como el de invasores.

La guerra entre la Cruz y la Media Luna siguió en el Mediterráneo sin un resultado claro.

En el siglo XVIII, historiadores españoles como A. Andrés y Soviñas o J.M.

[46]​ Los autores modernos han intentado describir la desesperación y ferocidad del Sitio de Malta con distintos resultados.