Don Manuel Gayoso de Lemos contrajo matrimonio tres veces: su primera mujer fue Teresa Margarita Hopman y Pereira, de Lisboa, con la que tuvo dos hijos; en 1792 contrajo matrimonio con Elizabeth Watts de Filadelfia, con la que no tuvo hijos; y finalmente con Margaret Cyrilla Watts de Luisiana, con la que tuvo un hijo.

Bajo su mandato, los españoles fortificaron varios emplazamientos en el río río Misisipi en Nogales (actualmente Vicksburg) y San Fernando de las Barrancas en los riscos de los Chicazas (actualmente Memphis).

Gracias a la información obtenida de James Wilkinson consiguió anticiparse a un ataque de los Estados Unidos sobre Nueva Orleans en 1793, dirigido por el general George Rogers Clark.

Su primer acto fue promulgar un Bando de Buen Gobierno y enviar una serie de instrucciones a todos los gobernadores y mandos bajo su mandato.

Continuó con su política de atraer emigrantes estadounidenses del norte y favoreció a la Iglesia católica mediante una serie de donaciones y edictos en los que fomentaba la renuncia al trabajo innecesario los domingos y días santos, condenando cualquier posible desviación doctrinal o cuestionamiento de la autoridad eclesiástica.