En 1321, su madre Isabella convenció a su padre para que cambiase el orden sucesorio y le nombró a él heredero, desplazando al primogénito del primer matrimonio, Federico.
Esto provocó un grave conflicto sucesorio que a la muerte de Manfredo IV en 1330 derivó en una guerra civil.
El propio marquesado estuvo en riesgo de desaparecer absorbido por sus vecinos.
Manfredo permaneció en sus posesiones hasta que la muerte de Federico en 1336 volvió a abrirle las puertas al poder.
Se dedicó a buscar apoyos, y consiguió un ejército mercenario pagado por Roberto I de Anjou, rey de Nápoles, con el que declaró la guerra a su sobrino Tomás.