Tras una carrera militar iniciada en la Valtellina, que le llevó a luchar en Génova como capitán con 22 años, fue nombrado virrey de Navarra en 1646, capitán de la guardia española de Felipe IV en 1648, embajador ordinario ante la Santa Sede de 1659 a 1662, gobernador de Milán desde este último año hasta su muerte.
Para el conocimiento de su misión en Roma bajo el papado de Alejandro VII, en momentos complicados por el enfrentamiento con el papa del rey de Francia Luis XIV y su demanda de apoyo a España, se cuenta con un diario, aunque fragmentario, escrito por alguien próximo al embajador, conservado en la Biblioteca de la Iglesia Nacional de España en Roma.
[4] Buena parte de los gastos ocasionados por estos festejos debieron de ser costeados por el propio embajador que, a poco de llegar a Milán, se excusaba de acudir a la Dieta Imperial de Ratisbona, como se le había pedido, alegando la escasez de medios para viajar con el decoro que correspondía, escasez que ya le había creado dificultades para trasladarse a Milán desde Roma, además de preocuparle la cuestión de las precedencias con el embajador francés, que habían ocasionado un reciente conflicto en Londres.
[5] De su gobierno en Milán escribió Galeazzo Gualdo Priorato una Relatione della città e stato di Milano sotto il governo dell'eccellentissimo sig.
don Luigi di Guzmán Ponze di Leone..., en Milán, por Lodovico Monza, 1666, elogiando su integridad e inteligencia y ensalzando a su familia, descendiente de santos y reyes: