Por parte de su padre, pertenecía a una importante familia asentada en Toledo, siendo su abuelo y homónimo, el magistrado Lope de Guzmán (1527-1589) que llegaría a ser consejero del Consejo de Castilla.En 1561, contrajo matrimonio con Francisca de Guevara (o Francisca Niño de Guevara).El título hacía referencia a un señorío que ya había ostentado su padre, consistente en una dehesa y poblado en el actual término municipal de Orgaz.El año siguiente, jugó un papel en la desgracia de su tía Magdalena de Guzmán, marquesa del Valle; alojándola en su casa de Toledo y prestando declaración al alcalde Silva de Torres.[4] Participó en la jura del príncipe Felipe (futuro Felipe IV), junto a otros títulos de Castilla.
Toledo
, ciudad en la que residió Lope, en un grabado de 1572.
