A diferencia del conejo, la liebre se oculta en madrigueras poco profundas, ya que cuenta para disimularse con su coloración mimética.
Son presa habitual de osos pardos, lobos, zorros rojos, zorro árticos, linces boreales, gatos monteses, glotones,tejones, armiños, hurones, comadrejas, martas, visones, ginetas, águilas, halcones peregrinos, búhos reales, búhos árticos, lechuzas, gavilanes, quebrantahuesos, cuervos, grajos y en introducciones en España las mangostas y también los linces ibéricos.
Se introdujo también en América como en partes de Estados Unidos donde es presa de osos negros, pumas, linces canadienses, linces rojos, coyotes, zorros grises, tejones y águilas calvas.
Cuando se introdujo en Australia sus depredadores nativos de allí son los dingos.
Sufren diversas enfermedades, favorecidas por las repoblaciones, el síndrome de la liebre parda, que ha provocado elevadas mortalidades en Europa y llegó a España en 1991, la tularemia, enfermedad peligrosa por su posible transmisión al hombre.