Culkin nació en Manhattan, hijo de Philip Harley Culkin (1898-1977), que trabajaba en relaciones públicas,[1] y Marian Ethel (de soltera Wagner; 1914-1964), escritora y editora.
Culkin le da crédito a su madre, quien fue su gerente, por estos primeros éxitos.
Macaulay se hizo altamente popular debido a sus papeles protagónicos en la película Home Alone, y fue el primer niño en Hollywood en recibir un salario de un millón de dólares (por My Girl en 1991).
Sus otros hijos, Shane (n. 1976), Dakota (1979-2008), Macaulay (n. 1980), Kieran (n. 1982), Quinn (n. 1984), Christian (n. 1987) y Rory (n. 1989), los tuvo con Patricia Brentrup.
Culkin y Brentrup estuvieron juntos durante veintiún años, de 1974 a 1995, pero nunca se casaron.