Es conocido por su papel de Kevin McCallister en Home Alone y su actuación en la película Richie Rich.

Los primeros papeles los realizó en una producción teatral con la Filarmónica de Nueva York.

Culkin saltó a la fama a nivel mundial con su papel principal como Kevin McCallister en la exitosa película Home Alone (1990) y Home Alone 2: Lost in New York (1992), donde se reunió con el escritor y director de Uncle Buck, John Hughes, y el coprotagonista, John Candy.

Culkin recibió numerosos premios incluyendo una nominación al Globo de Oro por mejor actor - Comedia o musical.

Luego llegan otros éxitos como Only the Lonely (1991), My Girl (1991), The Good Son (1993), Cascanueces (1993), Getting Even with Dad (1994), The Pagemaster (1994) y Richie Rich (1994), por estas dos últimas películas el actor cobró ocho millones de dólares, el salario más alto jamás pagado por una estrella infantil.

Esto lo convirtió en el actor infantil de mayor éxito en el planeta después de Shirley Temple, Daniel Radcliffe, Dakota Fanning y las gemelas Mary-Kate y Ashley Olsen.

[2]​ Fue el tercero de siete hijos, cinco varones y dos mujeres.

La familia vivía en un pequeño apartamento, su madre era una telefonista y su padre trabajaba como sacristán en una iglesia católica local.

Macaulay participó con Michael Jackson como el coprotagonista del vídeo llamado Black or White.

[5]​[6]​ Macaulay fue un visitante regular durante los años 1990 (época de su niñez) al rancho de Neverland, la residencia del cantante, pero el actor señaló que nunca existió ningún tipo de abuso o acercamiento indebido por parte de Michael Jackson, fueron grandes amigos y el actor declaró que su niñez, por parte del tiempo que estuvo en Neverland, fue diversión.

[18]​[19]​ Los medios informaron que Culkin se había divorciado o emancipado de sus padres.

[20]​ En agosto de 2020, en su 40 cumpleaños, Culkin tuiteó: "Hola chicos, ¿quieren sentirse viejos?

En 2002 inició una relación con la actriz Mila Kunis, con quien compartió su vida durante ocho años, terminando su noviazgo en 2010.