En 1946 inició su carrera como investigador, trabajando en el Goldwater Memorial Hospital, bajo la supervisión de Bernard Brodie.

Observaciones mostraban que pacientes usuarios de fármacos alternativos a la aspirina desarrollaban una alteración sanguínea denominada metahemoglobinemia.

Descubrió junto a Bernard Brodie que la acetanilida, el principal compuesto activo de estos medicamentos era responsable de tal efecto, encontrando posteriormente que el paracetamol, un derivado de esa sustancia, presentaba acción analgésica sin mostrar dicha consecuencia adversa, por lo que recomendaron su uso en su reemplazo.

Simultáneamente realizó diversas investigaciones sobre la codeína, morfina, metanfetamina, efedrina y fue un de los pioneros en la experimentación con LSD.

Posteriormente su investigación se centró en la glándula pineal, demostrando que la melatonina de la hormona es generada a partir del triptófano.