[1] Sin embargo, a dosis elevadas puede provocar insuficiencia hepática,[1] alterar la función plaquetaria y[9] producir reacciones cutáneas graves o shock anafiláctico (aunque solo en raras ocasiones).[19] La eficacia del paracetamol para aliviar la fiebre en niños ha sido cuestionada cuando no se utiliza junto a otros medicamentos.[32] De igual forma, los medicamentos que combinan paracetamol y opioides potentes, como la morfina, tienen un mejor efecto analgésico.[35][36] También se han utilizado para ello AINE (antinflamatorios no esteroideos), en particular la indometacina y el ibuprofeno, pero su eficacia también está discutida.Es decir, que actúa reduciendo la síntesis de prostaglandinas, compuestos relacionados con los procesos febriles y el dolor, inhibiendo la ciclooxigenasa (COX).Finalmente, la aspirina y otros AINE son perjudiciales para la mucosa gástrica, donde las prostaglandinas desempeñan un papel protector, pero en este caso el paracetamol es seguro.Solamente una pequeña proporción se metaboliza mediante el sistema enzimático del citocromo P-450 en el hígado, por acción de las oxidasas mixtas, generando un intermedio reactivo, N-acetilbenzoquinoneimida que en condiciones normales es inactivado (se detoxifica) por reacción con los grupos sulfhidrilo del glutatión y eliminado en la orina conjugado con cisteína y ácido mercaptúrico.[43] Debido a la amplia disponibilidad sin receta del paracetamol (acetaminofén) ―como Especialidad Farmacéutica Publicitaria, EFP=OTC (OTC en los EE. UU.A diferencia del ácido acetilsalicílico, el paracetamol no contribuye al síndrome de Reye en niños con enfermedades víricas.[45] Cualquier caso sospechoso de sobredosis o intoxicación debería ser evaluada por un veterinario para proceder a su tratamiento.El comité consultivo de la FDA declaró hace 32 años: «no se debe exceder la dosificación recomendada [acetaminophen-Tylenol] porque puede causar lesión hepática severa e incluso la muerte».Las personas que han ingerido una sobredosis de paracetamol, por lo general no presentan síntomas durante las primeras 24 horas.Aunque inicialmente son síntomas comunes náuseas, vómitos y diaforesis, estos remiten pasadas varias horas.Hay suficiente margen para que el médico juzgue en este caso si es necesario un lavado gastrointestinal completo o basta con administrar carbón activado.Estudios recientes han demostrado que la cantidad absorbida por esta vía no supera el 39 % cuando ambos se administran conjuntamente.Si hay dudas sobre la ingestión de paracetamol junto a otros medicamentos, entonces debe administrarse carbón activado.Hay discrepancias en cuanto a cambiar la dosis de N-acetilcisteína administrada, o incluso si esta debe modificarse.Se administra por vía oral y puede ser junto a agua o jugo para enmascarar en parte el mal sabor de este.La N-acetilcisteína (NAC) actúa proporcionando grupos sulfhidrilo para que reaccionen con el metabolito tóxico y de esta forma no ataquen a los hepatocitos.La NAC oral es un medicamento seguro, es fiable en casos de sobredosis por paracetamol durante el embarazo y no se dan reacciones adversas con pronóstico fatal.Este preparado se ha utilizado con éxito durante años en otros países, como Australia, Canadá y Gran Bretaña.En la práctica, si han transcurrido más de ocho horas tras la ingestión, el carbón activado no es efectivo y debe administrarse la NAC inmediatamente.La NAC es eficaz si se administra con prontitud, pero puede ser efectivo aun cuando hayan transcurrido 48 horas de la sobredosis.En la antigüedad y durante el Medievo, los únicos agentes antipiréticos conocidos eran compuestos presentes en la corteza del sauce (una familia de compuestos conocidos como salicilinas, los cuales finalmente dieron lugar al ácido acetilsalicílico), y otros contenidos en la corteza de la quina.En ese momento, el paracetamol ya había sido sintetizado por HarmonNorthrop Morse mediante la reducción del p-nitrofenol en ácido acético glacial.En 1948 ambos investigadores relacionaron el uso de la acetanilida con la metahemoglobinemia y dedujeron que su efecto analgésico era debido a su metabolito paracetamol.Al principio Panadol estuvo disponible únicamente con receta médica, para el alivio del dolor y la fiebre, y fue anunciado como «inocuo para el estómago», debido a que otros analgésicos de la época contenían aspirina (ácido acetilsalicílico), un irritante conocido del estómago, pero ya en abril del 2009 la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos obliga a fabricantes a informar que el paracetamol, cuando se administra en dosis muy altas o junto con bebidas alcohólicas, puede ser altamente tóxico y potencialmente mortal, en virtud de los daños que puede causar al hígado.En Norteamérica, el paracetamol se vende como genérico o bajo varias marcas: por ejemplo Tylenol (McNeil-PPC, Inc), Anacin 3 y Datril.Otras marcas disponibles son: Aeknil, Captin, Disprol, Dymadon, Fensum, Hedex, Mexalen, Nofedol, Tachipirina, Pediapirin y Perfalgan.Para estabilizar el paracetamol en solución, se suele añadir un tampón y un agente antioxidante o captador de radicales.
