[1]​ En 1928 se conoce con el poeta guaireño Manuel Ortiz Guerrero, y juntos componen temas como "India", "Kerasy" (Sueño doliente), Paraguaýpe (Asunción), Panambi vera (Mariposa brillante), Ne rendápe aju (Vengo Junto a ti) y "Buenos Aires, salud".

Luego del conflicto armado, la inestabilidad política en Paraguay hace que Flores se mude a Buenos Aires.

Crea la Orquesta Ortiz Guerrero con la que ofrece actuaciones, bailes populares en radios y teatros, llegando a grabar numerosos temas con el sello Odeón.

[2]​ Llegó a grabar muchas de sus composiciones en Moscú, con los más grandes directores y músicos soviéticos.

Desde las filas del perseguido y reprimido Partido Comunista Paraguayo, Flores fue un hombre comprometido con la militancia.

[3]​ Su tema Ne rendápe aju, compuesta con Ortiz Guerrero se puede considerar una referencia en la canción de amor paraguaya.

Sus restos reposan en la plaza ‘Manuel Ortíz Guerrero - José Asunción Flores’ sobre la avenida Mariscal López, a orillas del arroyo Mburicao.