Littlewood nació en Rochester, en Kent, el hijo mayor de Edward Thornton Littlewood y Sylvia Maud (Ackland de soltera).

[1]​ En 1892, su padre fue designado como el director de una escuela en Wynberg, en Sudáfrica, yéndose con su familia.

[2]​ Littlewood volvió a Gran Bretaña en 1900, y asistió a la St Paul's School en Londres, estudiando bajo la supervisión de Francis Sowerby Macaulay, un influyente matemático, que se destacó en la geometría algebraica[3]​ Estudió en el Trinity College de Cambridge, donde W. W. Rouse Ball fue su tutor y desarrolló la mayor parte de su carrera.

En 1908 fue elegido fellow del Trinity College y en 1928 fue nombrado Profesor Rouse Ball de Matemáticas, retirándose en 1950.

Junto a Hardy enunció la conjetura de Hardy-Littlewood, una conjetura sobre la distribución de los números primos gemelos.