Leon Battista Alberti, entonces empleado como secretario papal y ya eminente teórico de la arquitectura, siguió al papa durante el congreso.

La zona pantanosa, debido a las aguas estancadas del río Mincio que rodeaban Mantua defendiéndola, también provocaba fiebres mortales.

El arquitecto transmitió su proyecto para San Sebastián en febrero de 1460 y un mes después, ya comenzó su construcción,[2]​ Luca Fancelli, con quien el marqués colaboraba estrechamente, se encargó de los más mínimos detalles para la ejecución.

El proyecto de Alberti, que preveía una gran cúpula central, no fue respetado debido a errores y malentendidos, y no se completó hasta varias décadas después.

Actualmente alberga el túmulo dedicado a los mártires de Belfiore y, por lo tanto, también se llama «Famedio».

Consagrada en 1529, la iglesia sufrió una primera restauración en 1600 y una restauración más, bastante arbitraria, entre 1922 y 1926, cuando se decidió transformar el edificio abandonado hacía ya mucho tiempo en un monumento a los caídos, alterando profundamente la edificación: fue separada del convento al que estaba unida por el lado derecho; se modificaron los vanos, se reconstruyó la bóveda sustituyendo los pilares y basamentos y se añadieron las dos escaleras de la fachada, transformando dos de las ventanas en portales.

El frente del templo ha sido convertido por Alberti en un muro-arquitectura, como señaló Wittkower, y una serie completa de pilastras, como pilares embebidos en el muro, se ha elidido en las dos más externas, y las dos que flanquean la torpe puerta de Pellegrino Ardizoni,[6]​ que los superpone y se adapta mal a su espacio.