Contrasta por su sobriedad palladiana, con otros edificios singulares de León que comparten su espacio visual: Edificio Pallarés, Casa Botines, Consistorio Viejo y Palacio de los Guzmanes.

A finales del siglo XII es monasterio agustino, donde se formó el joven Santo Martino; y hospital de peregrinos, uniéndose a los vecinos hospitales de San Lázaro y San Antonio Abad, del cual tomó el nombre.

El azaroso traslado de los restos del mártir desde Tánger a León, donde fueron fervorosamente recibidos por el rey Fernando el Católico, cabildo, consistorio y pueblo llano en el año 1493 y depositados en la capilla existente, motiva, junto con la caída de la torre en 1559 (reconstruida en ladrillo sobre la base de la antigua torre y coronada por una veleta del cerrajero Pedro Flamenco en 1577) la definitiva reforma que llevarán a cabo los maestros Juan del Ribero y Baltasar Gutiérrez entre los años 1588 y 1628.

El proceso de reconstrucción del templo significó un gasto extraordinario en el que se vieron implicados, morosamente, todos los estamentos ciudadanos, clericales y nobiliarios de la ciudad, produciéndose pleitos entre los diversos directores de obra y entre estos y las instituciones.

El litigado[4]​ autor de "La Pícara Justina" llega a decir: Durante los siglos XIX y XX fue objeto de obras menores que le dan su actual aspecto; demoliéndose, en 1919, el hospital de San Antonio Abad, con el que comunicaba, para abrir paso a la calle Legio VII y reformándose el altar para adaptarlo a la nueva liturgia.