Hijo mayor del jefe tribal y primer presidente de Botsuana, Seretse Khama, y de la ciudadana inglesa Ruth Williams, Khama nació en Inglaterra cuando sus padres se encontraban exiliados por la oposición que su matrimonio interracial suscitó en la entonces Bechuanalandia británica.

[2]​ Sin embargo, nunca expresó interés en asumir formalmente el cargo de Kgosi (lo que lo habría inhabilitado para ocupar cargos públicos electos en el Estado botsuano) y la misma se ha mantenido bajo regencia desde que su padre abdicó por la misma razón en 1956.

El primer mandato de Khama se caracterizó por un giro a una política exterior mucho más proactiva que la de sus predecesores, alineando firmemente a Botsuana con la administración estadounidense de Barack Obama y sosteniendo una retórica agresiva contra los regímenes despóticos en África.

[7]​ Su liderazgo sobre el BDP también vio un aumento de los conflictos internos que terminaron en amargas divisiones del partido.

[10]​[11]​ Khama respondió a la crisis con fuertes medidas de ajuste recomendadas por el Fondo Monetario Internacional, las cuales causaron un grave impacto en el importante sector público del país y debilitaron la popularidad del gobierno.

[17]​[18]​ Aunque inicialmente se consideraba a Masisi como un elemento favorable a Khama y se esperaba que continuara influyendo en la política botsuana, ambos dirigentes entraron en conflicto.

[9]​ Los apoyos de Khama se limitaron a las regiones BaNgwato del Distrito Central.

[9]​ Debido al descalabro económico que vio la primera parte de su presidencia, a las constantes acusaciones de autoritarismo en su contra y al supuesto abuso político de su posición como jefe tribal, Khama era impopular ante el público cuando abandonó la presidencia, incluso entre los propios miembros del BDP, y es particularmente rechazado entre la población urbana y los no BaNgwato.