En 1967 filma la película de aventuras Africa Texas Style, en 1970 protagoniza el wéstern televisivo Wild Women dirigido por Don Taylor, en 1976 actúa en el thriller Killer Force junto a Telly Savalas.

En 1975 aparece como invitado en la pelea entre Muhammad Ali y Joe Frazier en Filipinas.

En 1990 acompaña a James Arness en el wéstern televisivo Gunsmoke: The Last Apache, interpretando al general Nelson Miles.

En 1955 la compañía NBC le ofrece protagonizar la serie The Life and Legend of Wyatt Earp.

O'Brian también fue fundador de HOBY (Hugh O’Brian Youth leadership) una organización que reúne a los adolescentes del mundo para enseñarles a ser líderes y cambiar el mundo.