Durante el siglo XVI y parte del XVII ambos hospitales cambiaron de denominación.

Estos albergues deberían gestionarse mediante fundaciones y comunidades eclesiásticas elegidas por el Rey.

[3]​ Cristóbal Pérez ya en su libro proporcionaba un trazado en planta y alzado del que sería su modelo de Hospital General.

Sus trazas se inspiraban en el Ospedale Maggiore de Milán, obra del arquitecto italiano Andrea Calamech.

También pudo inspirarse en la traza del Hospital de la Santa Cruz, en Toledo, un siglo anterior a éste.

El incremento de enfermos ponía constantemente en compromiso la capacidad del hospital, llevando los servicios asistenciales al límite.

Los gabinetes reales concedían para su financiación sisas realizadas sobre la venta de alimentos, no siendo suficiente.

El presupuesto inicial se fue en la compra y adquisición de solares adyacentes a Atocha.

El primer trazado del Hospital General se mostró a Fernando VI en persona.

Para ello se tuvo que adquirir otro local de similares características y trocarlo por canje.

Es posible que el propio Hermosilla participara en la configuración del Plano General de Madrid.

Se encontró un Hospital General a medio construir y con una situación financiera muy lamentable.

La obra bajo la dirección de Sabatini tuvo una mejor marcha gracias a los apoyos reales.

Durante este periodo constructivo se hubo de solucionar el pequeño aforo del camposanto.

Un año después se produjo un incendio en las obras que afectó a una gran parte de las estructuras.

Pese a todas las desavenencias, se pudo completar con éxito la primera fase de las obras.

Entre las realizaciones de esta época se encuentran una nueva botica y un anfiteatro anatómico.

El italiano Antonio Conca (1746-1820) visitó España en 1793 y destacó la calidad de los servicios del Hospital que se encontraba en construcción.

Todos ellos eran médicos del hospital y tenían la obligación mínima de despiezar anatómicamente ante sus alumnos unas 12 veces al año.

Esta Escuela, idea del doctor Josef Iberti,[21]​ obligaba a una nueva remodelación de espacios en el Hospital.

El propio rey Carlos IV se interesó por la evolución de esta nueva cátedra.

Durante este periodo sólo se reacondicionaron salas y espacios, no existiendo construcción relevante en el conjunto hospitalario.

En 1812 la ocupación francesa del Retiro convirtió la zona en un cuartel de Artillería en el que se ubicaron polvorines.

El Retiro se encuentra cercano al hospital, por lo que la Junta solicitó emplear la tejas del antiguo palacio.

Al finalizar la contienda, el hospital no tenía fondos nada más que para las urgencias máximas.

Los diseños de este nuevo edificio se habían realizado un año antes por Isidro González Velázquez.

Los problemas financieros hicieron que la obra se prolongase más de una década con innumerables paradas.

A ello se sumaba la precaria situación financiera que retrasaba el pago de los sueldos del personal sanitario.

La huelga estudiantil se extendió por toda España coincidiendo con el comienzo de la campaña electoral para las elecciones municipales.

Estas actuaciones evitaron que el edificio del Hospital Provincial fuera definitivamente demolido en este periodo de desarrollismo.