En 1641 contrajo matrimonio con María Enriqueta Estuardo (hija del rey Carlos I de Inglaterra), unión de la que nació, de manera póstuma, el futuro Guillermo III de Inglaterra.

Comenzó entonces negociaciones secretas con Francia para tratar de extender su poder bajo un Estado centralizado.

Además, inició acciones para apoyar la reinstauración de su cuñado Carlos II en el trono inglés.

Finalmente, Guillermo encarceló a varios miembros de la Asamblea Provincial de Holanda (entre ellos a Jan de Witt) en el Castillo de Loevestein y envió tropas a tomar Ámsterdam, aunque la campaña fracasó debido al mal tiempo.

Concluyó con Mazarino (1650) una alianza contra España e Inglaterra, frustrada por su repentina muerte por viruelas.