Durante este periodo, los españoles buscaron asegurar una ruta comercial que conectara las regiones mineras con la capital del virreinato, atacando continua y ferozmente a los pueblos originarios, que resistieron tenazmente a la invasión, siguiendo una estrategia de combates rápidos de menor escala y saqueos contantes de caravanas, que se prolongó por varias décadas.
La Guerra Chichimeca se llevó a cabo en un extenso territorio conocido como La Gran Chichimeca, que abarcaba los actuales estados de Zacatecas, Guanajuato, Aguascalientes, Jalisco, San Luis Potosí, Coahuila y partes de Querétaro, Michoacán, Durango y Chihuahua.
Sin embargo, toparon con uno de los conflictos más catastróficos que habrían tenido con nativos.
Todo ello significó que fue prácticamente imposible reducirlos rápidamente y los colonos se vieron envueltos en una sangrienta contienda que desgastó la idea de extraer rápidamente los recursos minerales de la región.
Según un relato tomado por Jiménez Moreno y basándose a su vez en Gil González Dávila, describe vívidamente el terror que presenciaban los españoles al caer prisioneros por los chichimecas: