Las más importantes influencias en su carrera como psiquiatra fueron Sigmund Freud, con quien mantuvo correspondencia, y Emil Kraepelin; en su trabajo en la Clínica Kraepelin, Wertham se empapó de la entonces nueva idea de que el entorno y el trasfondo social tenían gran efecto en el desarrollo psicológico.
Poco después de empezar su trabajo en Nueva York Wertham entró en la escena pública como testigo cualificado en el juicio del famoso asesino sistemático Albert Fish.
A pesar del testimonio de Wertham, Fish fue declarado cuerdo y ejecutado.
No estaba solo en sus críticas, pero como respetado médico que había sido llamado a testificar en juicios y audiencias del gobierno, su opinión tenía un peso específico.
Los cómics, especialmente los títulos de crímenes y terror, con la EC Comics al frente, abundaban en imágenes truculentas; Wertham las reprodujo exhaustivamente, apuntando a que veía imágenes morbosas recurrentes, tales como las "agresiones a los ojos".
La conmoción creada por este libro y las anteriores credenciales de Wertham como testigo cualificado hicieron inevitable que compareciese ante el Subcomité del Senado sobre Delincuencia Juvenil, presidido por el cruzado anti-crimen Estes Kefauver.
Las preguntas al siguiente testigo, el editor de la EC, William Gaines, se centraron en escenas violentas del tipo que Wertham había descrito.
Muchos historiadores del cómic ven en la adopción del Comics Code un medio de las editoriales que hasta entonces habían dominado el mercado para destruir a la EC Cómics, que en ese momento despuntaba poderosamente en ventas.
También fue representado en la miniserie Fanboy, primero vendiendo cómics utilizados para su investigación, y después testificando que los cómics no eran peligrosos, oponiéndose a sus primeras opiniones en el juicio al personaje del título por haber vendido un cómic para adultos a un menor.