Su misión más importante le fue asignada en 1776, al mandar la escuadra que transportó el ejército de Pedro de Cevallos para enfrentarse a Portugal en el Río de la Plata y rescatar la Colonia del Sacramento, en el actual Uruguay.
La expedición fue un éxito, ya que tomó el fuerte de Colonia del Sacramento y ocupó la isla de Santa Catalina (hoy propiedad del Brasil), dando paso al tratado de San Ildefonso entre España y Portugal.
En 1790, Tilly fue nombrado Capitán General del departamento de Cartagena.
El nombre de Tilly perduró y hoy lo ostentan la bahía y la villa turística Rada Tilly, de espectacular belleza.
A su vez, la punta ubicada inmediatamente al sur de Rada Tilly lleva también por nombre Punta del Marqués en honor al mismo.