En 2005 interpretó el papel de una mujer transexual en la película independiente Transamérica, que le valió una nominación al premio Óscar.
[1] Sus padres se divorciaron un año después de su nacimiento y ella fue criada principalmente por su madre.
Ha trabajado en televisión en series como Sports Night y ha hecho apariciones en Frasier o The West Wing.
Huffman debutó en el cine en 1988 en la película Things Change, dirigida por David Mamet, donde hizo una breve aparición.
Poco después interpretó el papel de Cynthia en la película dramática Magnolia (1999), dirigida y escrita por Paul Thomas Anderson.
En 2005, Huffman reveló que había sufrido anorexia y bulimia durante su adolescencia hasta comenzada su juventud.
[cita requerida] En 2006 publica el libro A Practical Handbook for the Boyfriend junto con una amiga suya.