[8] El juego mete al jugador en la piel de un mensajero,[9] perteneciente a la empresa Mojave Express.Su misión: transportar un paquete al enigmático Sr. House, líder de New Vegas.Tiroteado mortalmente y enterrado el mensajero es rescatado milagrosamente por un robot llamado Víctor, que lo traslada hasta la casa del Dr. Mitchell, en Goodsprings, donde este logra curarle sus graves heridas.El menú principal se vuelve a gestionar a través de un Pip-Boy 3000 permitiendo el acceso al menú principal del juego donde el jugador podrá comprobar su estado, inventario, mapas, notas, o misiones.Así mismo en la hora de personalizar el personaje se sigue optando por el sistema S.P.E.C.I.A.L.Este valor indica la resistencia de las armaduras o corazas a los ataques que recibe.Este elemento que estaba presente en todas las entregas de la saga desapareció en Fallout 3.Un pequeño escudo rojo, junto a la barra de vida del enemigo, indica que su elevado UD solamente permite al jugador causarle un daño leve.
