Está construido alrededor de un claustro central con galerías al que se abren el Paraninfo antiguo, la Biblioteca y una interesante Capilla, dedicada a San Jerónimo.

Los Católicos, de los que Isabel ya había muerto cuando se construye la fachada, aparecen como reconocimiento a su gran labor política y cultural en la España del siglo XV.

En el tercer cuerpo en la parte central aparece un papa, que algunos piensan puede ser el antipapa Benedicto XIII de Avignon (1328-1423),[7]​ como dando una clase o hablando desde su cátedra a seis varones que le escuchan.

[8]​ Los papas son figuras importantes en la fundación de los estudios universitarios porque sin sus bulas y ratificaciones esta Universidad no hubiera llegado a existir.

Este símbolo (convertido actualmente en atracción turística), servía, según sostienen algunos, como aviso a los estudiantes sobre el comportamiento que debían tener.

El sapo o la rana, aunque frecuentemente simbolizan la metamorfosis hacia la plenitud, se utilizaban, entre otras cosas, como representación del pecado de lujuria, asociado en este caso a la muerte al encontrase encima de un cráneo.

Según una tradición inmemorial, se dice que el difícil hallazgo visual de la rana en la fachada plateresca augura éxito en los estudios, aunque, de todos modos, como afirma el dicho, Quod natura non dat, Salmantica non praestat.

Originalmente el claustro no tenía en dos de sus lados más que la planta baja y la segunda fue edificada en la reforma del siglo XIX.

Durante estos ocho siglos, sufrirá tres fases de intensa actividad constructiva que terminarán estructurando su imagen actual.

El rector Mamés Esperabé creyó oportuno levantar una segunda planta en la crujía norte de las Escuelas Mayores por la necesidad de crear nuevas aulas y porque las precedentes no estaban en las mejores condiciones.

Las obras debían realizarse sin suspender las clases y con cuidado de no estropear lo que había.

La realización de las nuevas galerías del piso superior tenía como fin que esa zona se convirtiese en la Planta Principal, buscando con ello la concinitas vitrubiana.