Ernesto era el hijo mayor del Duque Felipe I de Brunswick-Grubenhagen (1476-1551) y de su segunda esposa, la Condesa Catalina de Mansfeld-Vorderort (1501-1535), hija mayor del Conde Ernesto II y de su primera esposa Bárbara de Querfurt.

Sus abuelos paternos eran el Duque Alberto II de Brunswick-Grubenhagen y su esposa la Condesa Isabel de Waldeck.

Junto a su padre y hermanos, tomó parte en una campaña militar en el sur de Alemania en 1546, durante la Guerra de Esmalcalda, que terminó sin éxito en Ingolstadt.

De este matrimonio solo una hija alcanzó la edad adulta: Debido a que Ernesto no tenía hijos varones, después de su muerte, su ducado fue heredado por su hermano menor Wolfgang.

Cuando este murió, también, sin heredero masculino, el ducado fue heredado por su hermano menor, Felipe II.