Enrique era hijo de Manuel I «el Afortunado» y de la infanta María de Aragón[1]​ y el hermano menor del rey Juan III de Portugal y, como hijo pequeño, no se esperaba que llegara nunca al trono portugués.

Ya de joven, Enrique tomó las órdenes sagradas para promocionar las relaciones entre Portugal y la Iglesia católica, dominadas en ese momento por España.

Subió con rapidez entre la jerarquía eclesiástica, convirtiéndose en el arzobispo de Braga a los 22 años,[1]​ de Évora y Lisboa, y Gran Inquisidor antes de recibir el birrete cardenalicio.

Enrique intentó renunciar a sus votos eclesiásticos con el fin de encontrar una esposa y asegurarse la continuación de la dinastía, pero el papa Gregorio XIII, aliado de los Habsburgo, no le dispensó de los votos.

A su muerte le siguió una crisis sucesoria en la que varios pretendientes intentaron hacer valer sus derechos al trono portugués.