Su obra más reconocida a nivel internacional es La invención de América, obra crítica de la historiografía académica que pone en duda los fundamentos teóricos sobre los que se basa el conocimiento histórico, y en la cual propone que la historiografía construye sus objetos de estudio, por ello, debe verse desde una perspectiva ontológica.

Fue amigo del ilustre filósofo «transterrado» José Gaos, quien fue alumno en España de Ortega.

Ejerció la abogacía durante años, pero abandonó el foro en beneficio de la academia.

[2]​ Entre 1938 y 1952, trabajó en el Archivo General de la Nación, donde afianzó su vocación por la Historia.

Mantuvo debates públicos con otros historiadores, entre quienes se encuentran Miguel León-Portilla, Lewis Hanke, Marcel Bataillon y Lino Gómez Canedo, entre otros,[3]​sin embargo, la más conocida de sus polémicas fue la que mantuvo con Silvio Zavala, quien, a ojos de O'Gorman, era un representante de la tradición documentalista que deshumanizaba a la historia.