[3]​[4]​ Para alrededor del 1,200 a. C. hay evidencia de cerámica en Chalchuapa (laguna Cuzcachapa y El Trapiche) y en el sitio arqueológico Finca Rosita (ubicado en Santa Ana); lo que se conoce arqueologicamente como fase Tok, con la que da inicio el período preclásico temprano en el área.

Entre los lugares más representativos de esta cultura, en lo que hoy es el departamento, se encuentran los sitios arqueológicos de El Trapiche, Tazumal (en la estructura B1-1) y Casa Blanca (ubicados en Chalchuapa, que fue la ciudad maya más grande, poderosa y dominante en toda la zona occidental).

Algunos de los cuales se veían influenciados por la cultura tolteca (con su capital en Tula) y que se asentarían en Chalchuapa, donde destaca la pirámide B1-2 de Tazumal; y otros se verían influenciados posiblemente por Cholula, tendrían por capital Cihuatán o Las Marías (sitios ubicados en la jurisdicción de los actuales Aguilares y Quezaltepeque respectivamente) y se asentarían en sitios como Igualtepeque (en el lago de Güija), donde destacan sus petrograbados.

En 1542, debido a las leyes nuevas, cada una de las poblaciones pasarían a convertirse en los denominados pueblo de indios, que contaban con su respectivo cabildo (dirigido por uno o dos alcaldes ordinarios dependiendo de la población; que se renovaba cada año, y cuyos miembros eran designados por el cabildo anterior, aunque esto podía variar en cada pueblo).

En dicha intendencia, el entonces pueblo de Santa Ana pasaría a tener su propio ayuntamiento (igual que las poblaciones españolas, como San Salvador) en 1806, cuya jurisdicción abarcaría la tenencia o distrito homónimo.

Debido a la Constitución antes mencionada, se abolieron los cabildos de indígenas y ladinos, y se establecieron los ayuntamientos constitucionales (dirigidos por uno dos alcaldes dependiendo de la población; cuyos miembros serían electos cada año por la población de forma indirecta; las poblaciones donde se establecieron esos ayuntamientos fueron: Santa Ana, Metapán, Texistepeque, Chalchuapa, y Coatepeque.

[32]​ El departamento recién formado incluiría las poblaciones de Chalchuapa, Coatepeque, Texistepeque, Metapán, Masahuat, y las poblaciones que hoy forman el departamento de Ahuachapán, que son: Atiquizaya, Ahuachapán, Ataco, Tacuba, y San Lorenzo.

En el 7 salió para Texistepeque, donde fue recibido por el gobernador departamental quien le presentó un escuadrón de 500 hombres que lo acompañaron.

En la mañana del 13 de mayo se dirigió a Ahuachapán, visitando el Valle del Rincón donde vio una escuela de como 30 a 40 niños que aún con su mal estado dio buenas pruebas, por esto acordó darle una mejor dotación al preceptor y que se invirtiese dinero en la escuela.

Llegaron a Ahuachapán en la tarde del 13 de mayo, ahí el presidente fue recibido por un himno compuesto en su honor.

Con ello, el departamento llega a tener en total 3 distritos y 13 municipios.

Esta nueva ley sería ratificada por el presidente Nayib Bukele el 14 de junio y publicada ese mismo día en el Diario oficial N.º 110, Tomo N.º 439.

[46]​ En Santa Ana hay 2 religiones que se practican mucho, siendo éstas el catolicismo y el protestantismo.

El catolicismo representa el 45% de la población y el protestantismo representa el 45%, dividido en muchas denominaciones; el 9% de la población no pertenece a ninguna religión y el 4% pertenece a otras religiones.

Existen fábricas de productos alimenticios, bebidas alcohólicas, gaseosas, hilos, hilazas y muebles, papel, fósforos, fertilizantes, insecticidas, pinturas, barnices, lacas, productos farmacéuticos, velas y cestería.

La ciudad de Santa Ana es el segundo centro industrial del país.

El sector comercial ha experimentado un gran crecimiento en todo el departamento, motivado en gran medida por la inversión privada, esta es reflejada en la ciudad de Santa Ana, principal centro comercial del occidente del país y segundo en importancia de El Salvador.

En el departamento de Santa Ana se encuentran tres sitios precolombinos ubicados en Chalchuapa y que han sido declarados monumentos nacionales.

Otra importante vía es la que se encuentra entre Sonsonate y Metapán (CA-12).