Asistió al Instituto Australiano de Artes Escénicas en Naremburn, Nueva Gales del Sur.
Cuando tenía 18 años, se mudó a Hollywood para seguir su carrera como actriz.
[3] Macdonald es conocida por su papel protagonista como Alice Manning en la película criminal de 2014 Every Secret Thing, junto a Dakota Fanning, Diane Lane y Elizabeth Banks.
Katherine Pushkar de New York Daily News escribió: "La película en realidad pertenece a Danielle Macdonald, efectiva como Alice cruel y celosa".
Al año siguiente, Macdonald, protagonizó la película dramática Patti Cake, en Nueva Jersey.