La historia de la Comisión[3]​ está íntimamente relacionada con la Cuenca del Papaloapan.

Desde sus inicios, la Comisión incluyó en su presupuesto una partida específica para Estudios y Planeación.

[9]​ Las nuevas enfermedades fueron devastadoras en la población indígena, a la cual atemorizaron y acabaron.

La viruela, la fiebre amarilla urbana, el tifo, el sarampión, las fiebres tercianas, cuartanas y la influenza, produjeron tal mortandad semejante a la ocasionada por la peste en Europa, cuando murieron 40 000 000 de personas.

Se estima que en la cuenca existen 1 250 000 ha de tierras agrícolas.

[14]​ Los principales municipios agrícolas corresponden principalmente a la porción veracruzana, los cuales son Cosamaloapan, Tierra Blanca, Tezonapa, Córdoba, Orizaba, Rodríguez Clara, Tlacotalpan, San Andrés y Santiago Tuxtla, Alvarado, Ignacio de la Llave y Tlalixcoyan.

Las aportaciones que tuvo la comisión en este aspecto, de acuerdo al cultivo, fueron las siguientes:

[16]​ Para poder sembrar este grano en mayores proporciones, la Comisión tuvo que eliminar y superar los problemas que implican sembrar arroz en clima húmedo, como lo es la maleza, que fue controlado con el uso de herbicidas específicos, el acame, las enfermedades y la excesiva humedad, que además de favorecer junto a las altas temperaturas, obligaron a la rápida movilización de la cosecha y del producto industrializado, para evitar daños en los almacenes.

La ganadería en la cuenca del Papaloapan es de alta importancia en vista al desarrollo económico que presenta esta actividad al tener un papel que satisface la necesidades de la zona y es fundamental para el país.

El ingeniero Jorge L. Tamayo, Vocal Ejecutivo de la Comisión (1973-1984), se expresaba así de las faldas del Pico: Y por contraste, el punto más accidentado es la depresión que lleva por nombre Cañada Poblano-Oaxaqueña, ubicado en la Sierra Madre del Sur.

Dentro de las principales obras que fueron construidas por la comisión, incluyen las que se dieron durante el primer sexenio (1947-52), destacando la construcción de la carretera Palomares-Tuxtepec; después Telixtlahuaca-Tehuacán, pasando por Teotitlán del Camino, más tarde, la carretera Miguel Alemán-Sayula.

Después se dio preferencia a la construcción de puentes.

La planta hidroeléctrica permitía generar 154 mil kilovatios, equivalentes en ese tiempo, al 10% de la capacidad instalada de generación eléctrica en el país[36]​ Se puso en servicio en 1962.