Paglia asistió a la escuela primaria en la zona rural de Oxford, Nueva York, donde su familia vivía en una granja.

En 1957, su familia se mudó a Syracuse, Nueva York, para que su padre pudiera comenzar los estudios de posgrado; finalmente se convirtió en profesor de lenguas romances en Le Moyne College.

[6]​En 1992, Carmelia Metosh, su profesora de latín durante tres años, dijo: «Le gustaba polemizar y rebatir cualquier afirmación que se hiciera en clase.

En una ocasión, explotó una letrina después de verter demasiada cal rápida en su interior, lo que se convirtió para ella en un acontecimiento revelador: «Simbolizó todo lo que haría con mi vida y mi trabajo.

Según Paglia, mientras estaba en la universidad golpeó a un «borracho merodeador» y se enorgullece de haber sido puesta en libertad condicional por cometer 39 pequeñas infracciones.

Su obra Sexual Personae se tituló inicialmente: «El sueño andrógino: la imagen de la androginia tal como aparece en la literatura y se encarna en la psique del artista, con referencia a las artes visuales y el cine».

En 1973, Paglia, militante feminista y lesbiana, trabajaba en su primer ensayo académico en Bennington College.

Paglia se hizo famosa en 1990 con la publicación de su primer libro Sexual Personae: Art and Decadence from Nefertiti to Emily Dickinson (Sexual Personae: Arte y Decadencia de Nefertiti a Emily Dickinson).