Esta calzada, ubicada al norte, conectó a la ciudad con el pueblo de Tepeyacac, el cual estaba ubicado al pie del Cerro del Tepeyac, en la actual Sierra de Guadalupe.

A diferencia de las calzadas que daban al poniente del valle, esta tenía pocos o ningún paso para canoas y era más resistente.

Si bien una vez terminada la conquista fueron destruidas muchas obras de ingeniería levantadas por la mano indígena, y que comunicaban a la ciudad mexica con tierra firme, esta vía al igual que las demás siguió aún vigente dada su importancia a lo largo del periodo colonial.

En 1741 se construyeron los puentes que atravesaban el Río Consulado y Río Guadalupe, este último de tres arcos y con una garita que daba acceso a la Villa.

La nueva Calzada de Guadalupe al ser abierta en 1786 perjudicó y dañó a la antigua calzada la cual en ese tiempo era de piedra y se encontraba un poco dañada.

Fue con el crecimiento de la ciudad ya para inicios del siglo XX que se levantaron fraccionamientos o colonias a sus lados.

En este tramo se construyó la estación Misterios llamada así por su cercanía a la Calzada de Los Misterios (a seis cuadras al Poniente sobre la Avenida Río Consulado) y cuyo símbolo es un esquema básico de los monumentos colocados en la calzada.

También con estas obras se le quitó un carril a la calzada del lado Oriente para darle preferencia al peatón y para proteger a los monumentos de los coches y colocarles una pequeña plaza enfrente, también con estas obras se cambió la acera del lado Oriente y a la división central se le colocó una protección del lado Poniente y en algunos casos se amplió.