Esta calzada, ubicada al norte, conectó a la ciudad con el pueblo de Tepeyacac, el cual estaba ubicado al pie del Cerro del Tepeyac, en la actual Sierra de Guadalupe.A diferencia de las calzadas que daban al poniente del valle, esta tenía pocos o ningún paso para canoas y era más resistente.Si bien una vez terminada la conquista fueron destruidas muchas obras de ingeniería levantadas por la mano indígena, y que comunicaban a la ciudad mexica con tierra firme, esta vía al igual que las demás siguió aún vigente dada su importancia a lo largo del periodo colonial.En 1741 se construyeron los puentes que atravesaban el Río Consulado y Río Guadalupe, este último de tres arcos y con una garita que daba acceso a la Villa.La nueva Calzada de Guadalupe al ser abierta en 1786 perjudicó y dañó a la antigua calzada la cual en ese tiempo era de piedra y se encontraba un poco dañada.Fue con el crecimiento de la ciudad ya para inicios del siglo XX que se levantaron fraccionamientos o colonias a sus lados.En este tramo se construyó la estación Misterios llamada así por su cercanía a la Calzada de Los Misterios (a seis cuadras al Poniente sobre la Avenida Río Consulado) y cuyo símbolo es un esquema básico de los monumentos colocados en la calzada.También con estas obras se le quitó un carril a la calzada del lado Oriente para darle preferencia al peatón y para proteger a los monumentos de los coches y colocarles una pequeña plaza enfrente, también con estas obras se cambió la acera del lado Oriente y a la división central se le colocó una protección del lado Poniente y en algunos casos se amplió.
