No obstante, la recuperación bizantina no duró mucho, debido a que en la siguiente década el emergente Califato islámico surgió de los desiertos de Arabia y casi destruyó al Imperio bizantino.

Cuando el emperador Mauricio fue asesinado por el usurpador Focas en el año de 602, Cosroes II, rey de Persia, le declaró la guerra al Imperio bizantino, buscando (en principio) vengar la muerte de Mauricio, que lo había acogido 10 años antes, cuando un usurpador se había apoderado del trono persa y Cosroes, en ese momento, un joven príncipe, tuvo que huir a Bizancio.

Durante las primeras etapas de la guerra, los persas se apoderaron de Siria, Palestina, Asia Menor y Egipto, quedando momentáneamente paralizados para invadir las provincias europeas del Imperio (Italia y los Balcanes), mientras el hijo del exarca de África, Heraclio, derrocó y mató a Focas y fue proclamado emperador en el 610 como Heraclio I. Heraclio detuvo el avance persa y en el 622, navegó con su flota hacia Trebisonda (actual Trabzon, Turquía), derrotando a los persas en Isos, donde hacía 900 años antes Alejandro Magno había derrotado al Imperio persa aquémenida en su triunfal invasión de Persia y avanzando sobre Mesopotamia, restaurando el equilibrio en la guerra y forzando a los persas a recurrir a los ávaros en el Oeste para que ellos asediaran Constantinopla, esperando que Heraclio regresara a defender su capital.

Este espacio más amplio le permitió a los bizantinos aprovechar su mayor número de infantes.

Walter Kaegi considera que esta batalla tuvo lugar cerca del arroyo de Karamlays.

La victoria de Nínive no fue tan total para los bizantinos, que ni siquiera pudieron apoderarse del campamento persa.

El derrotado Cosroes murió en un calabozo tras cinco días sin alimentos, asesinado a flechazos.

En el tratado de paz, los bizantinos recuperaron todos sus territorios perdidos, sus soldados capturados, una indemnización de guerra, y lo más importante para ellos, la Vera Cruz y otras reliquias perdidas cuando Jerusalén cayó en manos persas en el año 614.