[1]​ Clave para entender la derrota francesa había sido la previa deserción del genovés Andrea Doria, que se pasó al bando imperial, y a través de su sobrino Filippino Doria ayudó a la ruptura del sitio francés de Nápoles (1528), a lo que contribuyó también la peste que diezmó a los sitiadores franceses, entre ellos los generales Odet de Foix, Pedro Navarro y Carlos de Navarra.

Al amanecer del 21 de junio, tras cuatro días acampado en Landriano, el ejército francés comenzó a cruzar el río Lambro.

Sin embargo, cuando sólo había pasado la vanguardia, formada por 2000 infantes y comandada por Guido Rangoni, 600 jinetes imperiales de Milán atacaron la retaguardia.

Tomados por sorpresa por el fuego español, los franceses trataron de retirarse, pero los lansquenetes obstruían el paso a la caballería, provocando un caos total.

Después de acabar con la retaguardia, los imperiales avanzaron contra el cuerpo del ejército francés, que no había cruzado aún el río, y lo derrotaron también.