La basílica fue construida en el siglo IV y está registrada como Titulus Crescentianae, relacionando así la iglesia con un cierto Crescentia, posiblemente una mujer romana que fundó la iglesia.

La iglesia está dedicada al papa Sixto II y alberga sus reliquias que fueron transferidas allí desde la catacumbas de San Calixto en el siglo VI.

La basílica de San Sixto Vecchio fue reconstruida a principios del siglo XIII por el papa Inocencio III.

La iglesia actual es el resultado de las restauraciones del papa Benedicto XIII en el siglo XVIII, que solo dejó el campanario y el ábside de la iglesia medieval.

[1]​ Las monjas dominicas todavía ocupan el monasterio de San Sixto Vecchio.