El 17 de octubre, sin embargo, sufrió su primera derrota contra Víctor Lozoya por decisión en seis asaltos.
En los siguientes seis combates perdió dos, sin embargo, después tuvo una racha de victorias.
Tuvo notables peleas con Alfred Ankamah, Soberanes Juan, Sergio Martínez, Buck Smith, David Kamau y Frankie Randall, excampeón mundial de peso superligero.
Como el combate no había llegado a cuatro asaltos, fue declarado nulo y Santos retuvo el cinturón.
Santos dejó vacante el título mundial wélter OMB para subir de peso, y a Margarito se le asignó para pelear contra Antonio Díaz por la corona mundial vacante.
La revancha también terminó a causa de un cabezazo, pero esta vez, la pelea ya había pasado los cuatro asaltos, y perdió por decisión técnica.
Cotto dominó los primeros asaltos, pero Antonio Margarito volvió con ritmo implacable para obtener la victoria en una de las peleas del año.
Antes de la pelea expresó su interés en pelear contra el boxeador filipino Manny Pacquiao.
Previo a pelea, Antonio Margarito tuvo varios contratiempos para obtener la licencia de boxeador debido a la lesión en el ojo derecho que sufrió en su combate contra Manny Pacquiao, y después de una cirugía por una fractura en el hueso orbital, Margarito presentó problemas durante los entrenamientos y evitó a los sparrings durante todo el campamento.
El día 7 de junio (2012) Antonio Margarito anunció su retiro oficial del ensogado.
[cita requerida] Sergio Díaz fue quien dio a conocer la noticia de manera oficial.
Margarito fue acusado de utilizar un vendaje con un material similar al yeso en su pelea con Shane Mosley.