Posteriormente fue legado pontificio para arreglar las diferencias entre los reyes de España y Francia.
En 1555 el papa Julio III lo nombró nuncio apostólico y lo envió a Inglaterra para dar el parabién a la reina María I y su esposo don Felipe, futuro rey de España.
En 1556 fue nombrado Obispo de Alife (Alifano), en Nápoles, por el papa Pablo IV.
Durante su pontificado celebró tres concilios provinciales y mandó labrar a sus expensas en la Iglesia Metropolitana una insigne capilla dedicada al Santísimo Sacramento.
Eminente polígrafo, entre las disciplinas que cultivó se cuentan la filología, la historia y el Derecho.
Fue Antonio Agustín quien inició en España el estudio científico de áreas como la numismática y la epigrafía clásica.
Entre sus obras en latín destacan Emendationes (Venecia, 1543, escrita en Bolonia), Varron (Roma, 1557) y Alveolus (escrito hacia 1554 en Roma), un códice con apuntes relativos a la poesía, la retórica, la paremiología o la teología; una miscelánea de amplia erudición que muestra su dominio del latín, el italiano y el castellano.
Dio un gran impulso a la imprenta, instalando un taller en Tarragona dirigido por Felipe Mey.