Tercer hijo del matrimonio formado por Fabrizio, duque de Popoli, y Laura d'Evoli, noble familia italiana de remoto origen escocés,[1] se inició en la carrera militar luchando en la Valtelina.
Tras la aplastante victoria española las tropas del cardenal infante don Fernando fueron recibidas triunfalmente en la ciudad, liberada del peligro, pero Cantelmo, levemente herido, pasó a convalecer en Lovaina donde entró en contacto con el humanista e historiador Erycius Puteanus.
Cuando llegaron a Madrid las primeras noticias del que parecía inexplicable fracaso, con peligro para la conservación completa de Flandes, el conde-duque de Olivares comentó resignado, en referencia a Cantelmo: «hay hombres naturalmente infortunados».
A comienzos de 1644 se decidió su traslado a Cataluña donde asumió la capitanía general del ejército en sustitución del portugués Felipe de Silva.
Acordado su relevo se le ofreció, entre otras mercedes, el virreinato de Navarra, que no llegó a ocupar al morir a consecuencia de aquellas heridas en septiembre del mismo año en Alcubierre.