En 1508 Andrés Niño aparece en Sevilla como piloto de la nao Santa Bárbara recibiendo y comprando mercaderías para llevar al puerto de Santo Domingo.

[2]​[3]​ En 1518 regresó a España buscando valedores para continuar los proyectos iniciados por Núñez de Balboa, permaneciendo durante algún tiempo en su casa de Triana con su esposa Isabel García y sus cuatro hijos.

[cita requerida] En 1519, una capitulación firmada en Zaragoza con la Corona, le daba licencia para explorar y descubrir mil leguas en la costa del Mar del Sur hacia las Molucas.

Allí prepararon la expedición formada por siete barcos, cien hombres y algunos caballos.

Luego siguió la costa mientras buscaba una ruta marítima que comunicara el Pacífico con el océano Atlántico, descubriendo un golfo que denominó golfo de Fonseca, que aún conserva el nombre en honor al obispo Juan Rodríguez de Fonseca, primer organizador de la política colonial castellana en las Indias.