Tenía solo dos años cuando su padre fue nombrado virrey del Cáucaso en diciembre de 1862 y se mudaron a Georgia.

[3]​ Sus hermanos encontraron en ella una salida para el amor y la ternura que tanto les faltaba a sus padres,[3]​ aunque la mayor parte de los días era educada por separado y se unía a ellos los domingos.

Se sentía particularmente unida a su hermano mayor, Nicolás Mijáilovich, con quien compartía intereses artísticos.

[7]​ El compromiso se anunció el 4 de mayo y en los días siguientes, la gran duquesa María Pávlovna describió a Anastasia en una carta a su futuro suegro: Es encantadora, tanto en carácter como en apariencia.

Para su apariencia externa, su figura sigue siendo muy delgada e infantil, pero cuando habla esta impresión se disipa por completo.

Aunque su propia madre era alemana, Anastasia nunca superó su disgusto por su país adoptivo.

Anastasia pronto quedó embarazada y su hija mayor, Alejandrina, nació en diciembre del primer año de matrimonio.

Un año más tarde, regresó a San Petersburgo para el funeral de su tío, Alejandro II.

Su frágil salud le permitió a Anastasia la excusa perfecta para pasar el menor tiempo posible en Schwerin.

Viajó con frecuencia a visitar a su familia en Rusia y pasó largas estancias en el extranjero, buscando un clima cálido para las dolencias de su marido, en el sur de Italia y Francia.

Federico Francisco estaba demasiado enfermo para asistir al funeral de su padre.

Tan pronto como se recuperó, él y Anastasia regresaron a Schwerin con sus hijos.

Su marido ascendió al trono como gran duque Federico Francisco III de Mecklemburgo-Schwerin.

La población de Mecklemburgo-Schwerin no quería que su soberano viviera en el extranjero, y Anastasia fue fuertemente criticada.

Le encantaba la música italiana, particularmente las óperas de Puccini y el teatro.

Pasó los ingresos del gran duque y su propia dote, por lo que fue muy criticada.

Fue durante este tiempo que su hija mayor, Alejandrina, se comprometió con el hijo del príncipe heredero de Dinamarca, quien más tarde se convertiría en el rey Cristián X de Dinamarca.

La gran duquesa tenía un pequeño apartamento en París, donde llevaba una vida desahogada, yendo a fiestas y buscando distracciones, por ejemplo en los casinos de Montecarlo.

[17]​ Anastasia comenzó un romance con su secretario personal, Vladimir Alexandrovitch Paltov, y quedó embarazada.

La gran duquesa Anastasia, aunque cercana a su hijo, Federico Francisco IV, lo encontraba intencional y sin humor.

[20]​ El príncipe Félix Yusúpov, quien se había casado con su sobrina, la princesa Irina Alexándrovna, conoció a la gran duquesa Anastasia en París en 1913, describiéndola en sus memorias: “Aunque tenía más de cuarenta años, no había perdido ninguno de sus espíritus elevados; era amable y cariñosa, pero su naturaleza excéntrica y despótica la hacía bastante formidable.

Tenía que almorzar, ir al teatro y cenar con ella casi todos los días.

Podría haber soportado todo esto, pero desafortunadamente tenía una pasión por el baile.

Cuando muchos saludaron con entusiasmo el estallido de la guerra, después del ultimátum austriaco, ella le escribió al zar Nicolás II de Rusia: Espero que la guerra no ocurra y que en unos días, todos estemos juntos otra vez.

En el lado opuesto, sus hermanos en Rusia luchaban para derrotar a los imperios centrales.

Los bolcheviques mataron a tres de sus hermanos, los grandes duques Nicolás, Jorge y Sergio, durante la Revolución Rusa.

Después del final de la guerra, Anastasia decidió regresar a Francia; no podía regresar como princesa alemana, y con su pasaporte ruso, se escabulló dentro del país con el séquito de su prima, la princesa Catalina Yourievskaya, que estaba refugiada en Lausana y se dirigía hacia Niza.