Alrededor del año 800 d. C. migran hacia Centroamérica, los chorotegas, un grupo mesoamericano proveniente de Soconusco, México.
El segundo grupo mesoamericano en arribar a Nicaragua fueron los Nicaraos, alrededor del año 1200 d. C, los Nicaraos se establecen en el Istmo de Rivas y desplazan a los chorotegas hacia la Península de Nicoya.
Los Nicaraos establecen su capital en Quauhcapolca (nombrada erróneamente Nicarocallí) cerca de lo que hoy es San Jorge, Rivas.
En el informe que envió Gil González al emperador Carlos V dice textualmente: "Junto a las casas de la otra parte esta otra Mar Dulce, y digo mar porque crece y mengua.
La zona que actualmente ocupa la ciudad albergaba dos tribus enfrentadas: los astagalpa y los cosonigalpa.
En 1752, el Obispo Fray Agustín M. de Santa Cruz realiza una visita pastoral en San Francisco del Pueblo Grande (Altagracia), describe a dos pueblos separadas por una calle, Astagalpa y Cosonigalpa, cada uno poseía su propia iglesia, una estaba consagrada a la Inmaculada Concepción y la otra dedicada a San Antonio de Padua, estos pueblo vivían enfrentados pero los pobladores de Astagalpa predominaron sobre los segundos.
El último Guardián fue al parecer Fray R. Cornelio de la Peña, allá entre los años 1832 y 1835.
En la ley electoral de 1838 se establecieron dos cantones en la isla: Moyogalpa y Altagracia (llamada entonces Ometepe) donde los ciudadanos hombres mayores de veinte años con propiedad o profesión podían elegir a once “electores primarios” en la isla.
Estas personas se reunían con los noventa electores del Departamento Meridional para escoger a los delegados a la Cámara de Representantes y al Senado nacional, así como su candidato para el cargo de “Supremo Director del Estado”.
En la ciudad también se encuentra el Museo de Ometepe con una interesante colección arqueológica y etnográfica.