[2]​[3]​ Statistique Canada estima la superficie en tierra firme a 24,83 km² para la parte en Quebec y a 11,86 km² en Ontario.

[5]​ Mohawks originarios de Kahnawake se establecieron en Akwesasne hacia 1750.

Akwesasne, igualmente ortografiado Aghquissasne y Aghquesaine, significa en idioma mohawk el lugar donde la perdiz golpea alas.

Una misión católica fue implantada en 1752 en esta parte de Nueva Francia sobre el nombre de Saint-Régis, honrando a san Juan Francisco Régis.

En siglos XIX y XX, la localidad era conocida como Saint-Régis.