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Supresor de tumores de von Hippel-Lindau

El supresor tumoral de von Hippel-Lindau, también conocido como pVHL , es una proteína que, en los seres humanos, está codificada por el gen VHL . Las mutaciones del gen VHL están asociadas con la enfermedad de von Hippel-Lindau , que se caracteriza por hemangioblastomas del cerebro, la médula espinal y la retina. También se asocia con lesiones renales y pancreáticas. [5]

Función

La proteína codificada por el gen VHL es el componente de reconocimiento de sustrato de un complejo proteico que incluye elongina B , elongina C y cullina-2 , y posee actividad de ubiquitina ligasa E3 . Este complejo está involucrado en la ubiquitinación y posterior degradación de los factores inducibles por hipoxia (HIF), que son factores de transcripción que desempeñan un papel central en la regulación de la expresión génica en respuesta a los cambios en los niveles de oxígeno. También se informa que la subunidad POLR2G/RPB7 de la ARN polimerasa II es un objetivo de esta proteína. Se han observado variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican isoformas distintas. [6]

Regulación de HIF1α por pVHL. En condiciones normales de oxígeno, HIF1α se une a pVHL a través de 2 residuos de prolina hidroxilados y es poliubiquitinado por pVHL. Esto conduce a su degradación a través del proteasoma. Durante la hipoxia, los residuos de prolina no están hidroxilados y pVHL no puede unirse. HIF1α provoca la transcripción de genes que contienen el elemento de respuesta a la hipoxia. En la enfermedad de VHL, las mutaciones genéticas provocan alteraciones en la proteína pVHL, generalmente en el sitio de unión de HIF1α.

La proteína resultante se produce en dos formas, una proteína de 18  kDa y otra de 30 kDa que funciona como supresora de tumores . Se cree que la acción principal de la proteína VHL es su actividad de ubiquitina ligasa E3, que hace que se "marquen" proteínas diana específicas para su degradación.

El más investigado de estos objetivos es el factor inducible por hipoxia 1a (HIF1a), un factor de transcripción que induce la expresión de varios factores relacionados con la angiogénesis . [7]

Los HIF son necesarios para el crecimiento tumoral porque la mayoría de los cánceres exigen una actividad metabólica elevada y solo se obtienen a través de una vasculatura estructural o funcionalmente inadecuada. La activación de los HIF permite una mayor angiogénesis , que a su vez permite una mayor captación de glucosa. Si bien los HIF son principalmente activos en condiciones hipóxicas, las células de carcinoma renal con defecto de VHL muestran una activación constitutiva de HIF incluso en entornos oxigenados.

Está claro que VHL y HIF interactúan estrechamente. En primer lugar, todas las mutaciones de carcinoma de células renales en VHL que se han probado afectan la capacidad de la proteína para modificar HIF. Además, la activación de HIF se puede detectar en los eventos más tempranos en la tumorigénesis en pacientes con síndrome de VHL. En células normales en condiciones hipóxicas, HIF1A se activa con poca activación de HIF2A. Sin embargo, en tumores, el equilibrio de HIF1A y HIF2A se inclina hacia HIF2A. Mientras que HIF1A actúa como un factor proapoptótico, HIF2A interactúa con ciclina D1 . Esto conduce a una mayor supervivencia debido a menores tasas de apoptosis y una mayor proliferación debido a la activación de ciclina D1. [8] Un análisis reciente de todo el genoma (GWAS) de la unión de HIF en el cáncer de riñón mostró que HIF1A se une aguas arriba de los genes de pronóstico mayoritariamente bueno, mientras que HIF2A se une aguas arriba de los genes de pronóstico mayoritariamente malo. Esto indica que la distribución del factor de transcripción HIF en el cáncer de riñón es de gran importancia para determinar el resultado de los pacientes. [9]

En la célula normal con proteína VHL activa, el HIF alfa se regula por hidroxilación en presencia de oxígeno. Cuando hay hierro, 2-oxoglutarato y oxígeno, el HIF se inactiva por las hidroxilasas del HIF. La hidroxilación del HIF crea un sitio de unión para pVHL (el producto proteico del gen VHL). [10] pVHL dirige la poliubiquitilación de HIF1A, asegurando que esta proteína será degradada por el proteasoma. En condiciones hipóxicas, las subunidades de HIF1A se acumulan y se unen a HIFB. Este heterodímero de HIF es un factor de transcripción que activa genes que codifican proteínas como el factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGF ) y la eritropoyetina, proteínas que están involucradas en la angiogénesis. Las células con pVHL anormal son incapaces de interrumpir la formación de estos dímeros y, por lo tanto, se comportan como si estuvieran hipóxicas incluso en entornos oxigenados.

El HIF también se ha relacionado con mTOR , un controlador central de las decisiones de crecimiento. Recientemente se ha demostrado que la activación del HIF puede inactivar mTOR. [11]

El HIF puede ayudar a explicar la naturaleza específica de cada órgano del síndrome de VHL. Se ha planteado la teoría de que la activación constitutiva del HIF en cualquier célula podría provocar cáncer, pero que existen reguladores redundantes del HIF en órganos no afectados por el síndrome de VHL. Esta teoría ha sido refutada varias veces, ya que en todos los tipos de células la pérdida de la función de VHL conduce a la activación constitutiva del HIF y sus efectos posteriores. Otra teoría sostiene que, aunque en todas las células la pérdida de VHL conduce a la activación del HIF, en la mayoría de las células esto no supone ninguna ventaja en la proliferación o la supervivencia. Además, la naturaleza de la mutación en la proteína VHL conduce a manifestaciones fenotípicas en el patrón de cáncer que se desarrolla. Las mutaciones sin sentido o por deleción de la proteína VHL se han relacionado con el VHL de tipo 1 con un bajo riesgo de feocromocitoma (tumores de la glándula suprarrenal). El VHL de tipo 2 se ha relacionado con mutaciones sin sentido y está relacionado con un alto riesgo de feocromocitoma. El tipo 2 también se ha subdividido en función de los riesgos de carcinoma de células renales. En los tipos 1, 2A y 2B, el mutante pVHL es defectuoso en la regulación del HIF, mientras que el mutante tipo 2C es defectuoso en la regulación de la proteína quinasa C. [10] Estas correlaciones genotipo-fenotipo sugieren que las mutaciones sin sentido de pVHL conducen a una proteína de " ganancia de función ". [12]

La participación de VHL en el cáncer de células renales se puede justificar a partir de múltiples características de las células renales. En primer lugar, son más sensibles a los efectos de los factores de crecimiento creados después de la activación de HIF que otras células. En segundo lugar, el vínculo con la ciclina D1 (como se mencionó anteriormente) solo se observa en las células renales. Por último, muchas células del riñón funcionan normalmente en condiciones hipóxicas. Esto puede darles una ventaja proliferativa sobre otras células en entornos hipóxicos. [10]

Además de su interacción con HIF, la proteína VHL también puede asociarse con tubulina . [13] Entonces es capaz de estabilizar y, por lo tanto, alargar los microtúbulos. Esta función desempeña un papel clave en la estabilización del huso durante la mitosis. La eliminación de VHL causa un aumento drástico de husos desorientados y rotatorios durante la mitosis. A través de un mecanismo aún no conocido, VHL también aumenta la concentración de MAD2 , una proteína importante del punto de control del huso. Por lo tanto, la pérdida de VHL conduce a un punto de control debilitado y, posteriormente, a una segregación incorrecta de cromosomas y aneuploidía . [14]

Patología

El síndrome de von Hippel-Lindau (VHL) es un síndrome de cáncer hereditario de herencia dominante que predispone a una variedad de tumores malignos y benignos de los ojos, el cerebro, la médula espinal, los riñones, el páncreas y las glándulas suprarrenales. Una mutación de la línea germinal de este gen es la base de la herencia familiar del síndrome de VHL. Las personas con síndrome de VHL heredan una mutación en la proteína VHL que hace que se pierda o se altere la función normal de la proteína. Con el tiempo, la mutación esporádica en la segunda copia de la proteína VHL puede provocar carcinomas, en particular hemangioblastomas que afectan el hígado y los riñones, y adenocarcinomas de células claras renales (y vaginales).

La pérdida de la actividad de la proteína VHL da como resultado una mayor cantidad de HIF1a y, por lo tanto, mayores niveles de factores angiogénicos , incluidos VEGF y PDGF . A su vez, esto conduce a un crecimiento descontrolado de los vasos sanguíneos , uno de los requisitos previos de un tumor . Además, se ha implicado a VHL en el mantenimiento del fenotipo diferenciado en las células renales. [8] Además, los experimentos de cultivo celular con células VHL -/- han demostrado que la adición de pVHL puede inducir una transición mesenquimal a epitelial . Esta evidencia sugiere que VHL tiene un papel central en el mantenimiento de un fenotipo diferenciado en la célula. [10]

Además, pVHL es importante para la formación de la matriz extracelular . [12] Esta proteína también puede ser importante en la inhibición de las metaloproteinasas de la matriz. Estas ideas son extremadamente importantes en la metástasis de células deficientes en VHL. En la enfermedad clásica de VHL, un solo alelo de tipo salvaje en VHL parece ser suficiente para mantener la función cardiopulmonar normal. [15]

Tratamiento

Entre los objetivos sugeridos para los cánceres relacionados con VHL se incluyen los objetivos de la vía HIF, como el VEGF. La FDA ha aprobado los inhibidores del receptor VEGF sorafenib , sunitinib , pazopanib y, recientemente, axitinib . [10] Los análogos del inhibidor de mTOR rapamicina [16] everolimus y temsirolimus o el anticuerpo monoclonal VEGF bevacizumab también pueden ser una opción.

Dado que el hierro, el 2-oxoglutarato y el oxígeno son necesarios para la inactivación del HIF, se ha planteado la teoría de que la falta de estos cofactores podría reducir la capacidad de las hidroxilasas para inactivar el HIF. Un estudio reciente ha demostrado que en células con una alta activación del HIF, incluso en entornos oxigenados, se revirtió el efecto al suministrarles ascorbato. [17] Por lo tanto, la vitamina C puede ser un tratamiento potencial para los tumores inducidos por HIF.

Interacciones

Se ha demostrado que el supresor tumoral Von Hippel-Lindau interactúa con:

Véase también

Referencias

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