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coronavirus relacionado con el SARS

Betacoronavirus pandémico [2] (también conocido como coronavirus relacionado con el síndrome respiratorio agudo severo , abreviado como SARSr-CoV o SARS-CoV ) [nota 1] es una especie de virus que consta de muchas cepas conocidas. Dos cepas del virus han causado brotes de enfermedades respiratorias graves en humanos: el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 1 (SARS-CoV o SARS-CoV-1), la causa delde síndrome respiratorio agudo severo (SARS) de 2002-2004 , y el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), la causa de la pandemia de COVID-19 . [3] [4] Hay cientos de otras cepas de SARSr-CoV, que solo se sabe que infectan a especies de mamíferos no humanos: los murciélagos son un reservorio importante de muchas cepas de SARSr-CoV; Se han identificado varias cepas en civetas de palmeras del Himalaya , que probablemente fueron ancestros del SARS-CoV-1. [3] [5] [6] [7]

Estos virus de ARN monocatenario de sentido positivo y envuelto ingresan a las células huésped uniéndose al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). [8] La especie SARSr-CoV es un miembro del género Betacoronavirus y la única especie del subgénero Sarbecovirus ( SAR S Be ta corona virus ) . [9] [10]

El coronavirus relacionado con el SARS fue uno de varios virus identificados por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2016 como una causa probable de una futura epidemia en un nuevo plan desarrollado después de la epidemia de Ébola para la investigación y el desarrollo urgentes antes y durante una epidemia hacia el diagnóstico. pruebas , vacunas y medicamentos . Esta predicción se cumplió con la pandemia de COVID-19 . [11] [12]

Clasificación

El coronavirus relacionado con el SARS es miembro del género Betacoronavirus (grupo 2) y monotípico del subgénero Sarbecovirus (subgrupo B). [13] Los sarbecovirus, a diferencia de los embecovirus o los alfacoronavirus , tienen solo una proteinasa similar a la papaína (PLpro) en lugar de dos en el marco de lectura abierto ORF1ab . [14] Se determinó que el SARSr-CoV era una escisión temprana de los betacoronavirus basándose en un conjunto de dominios conservados que comparte con el grupo. [15] [16]

Los murciélagos sirven como principal especie reservorio de los coronavirus relacionados con el SARS, como el SARS-CoV-1 y el SARS-CoV-2. El virus ha coevolucionado en el reservorio huésped del murciélago durante un largo período de tiempo. [17] Sólo recientemente se ha observado que las cepas de coronavirus relacionadas con el SARS han evolucionado hasta ser capaces de hacer que las especies cruzadas salten de murciélagos a humanos, como en el caso de las cepas SARS-CoV-1 y SARS-CoV- 2 . [18] [8] Ambas cepas descendieron de un solo ancestro, pero hicieron que las especies cruzadas saltaran a los humanos por separado. El SARS-CoV-2 no es un descendiente directo del SARS-CoV-1. [3]

genoma

Organización del genoma y proteínas virales del SARS-CoV.

El coronavirus relacionado con el SARS es un virus de ARN monocatenario, envuelto y de sentido positivo . Su genoma mide aproximadamente 30  kb , siendo uno de los más grandes entre los virus de ARN. El virus tiene 14 marcos de lectura abiertos que en algunos casos se superponen. [19] El genoma tiene la habitual tapa metilada en 5' y una cola poliadenilada en 3' . [20] Hay 265 nucleótidos en la 5'UTR y 342 nucleótidos en la 3'UTR . [19]

"La tapa 5' metilada y la cola 3' poliadenilada permiten que el genoma de ARN de sentido positivo sea traducido directamente por el ribosoma de la célula huésped en la entrada viral" . [21] El SARSr-CoV es similar a otros coronavirus en que la expresión de su genoma comienza con la traducción por parte de los ribosomas de la célula huésped de sus dos grandes marcos de lectura abiertos (ORF) superpuestos iniciales, 1a y 1b, los cuales producen poliproteínas . [19]

Se conocen las funciones de varias de las proteínas virales. [26] Los ORF 1a y 1b codifican la poliproteína replicasa/transcriptasa, y los ORF posteriores 2, 4, 5 y 9a codifican, respectivamente, las cuatro proteínas estructurales principales: espiga (S), envoltura (E), membrana (M), y nucleocápside (N). [27] Los ORF posteriores también codifican ocho proteínas únicas (orf3a a orf9b), conocidas como proteínas accesorias , muchas de ellas sin homólogos conocidos. Las diferentes funciones de las proteínas accesorias no se conocen bien. [26]

Los coronavirus del SARS han sido modificados genéticamente en varios laboratorios. [28]

filogenética

Árbol filogenético del SARS-CoV-2 y betacoronavirus estrechamente relacionados (izquierda) y su contexto geográfico (derecha)

El análisis filogenético mostró que la rama evolutiva compuesta por el coronavirus de murciélago BtKY72 y BM48-31 era el grupo base del árbol evolutivo de CoV relacionados con el SARS, que se separó de otros CoV relacionados con el SARS antes que el SARS-CoV-1 y el SARS-CoV-2. [29] [3]

Relacionado con el SARS-CoV-1

Un árbol filogenético basado en secuencias del genoma completo del SARS-CoV-1 y coronavirus relacionados es:


Relacionado con el SARS-CoV-2

Un árbol filogenético basado en secuencias del genoma completo del SARS-CoV-2 y coronavirus relacionados es: [39] [40]


Morfología

Ilustración creada en los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), revela la morfología ultraestructural que exhiben los coronavirus; observe las puntas que adornan la superficie exterior, que imparten la apariencia de una corona que rodea al virión . [49]
Ilustración del virión SARSr-CoV

La morfología del coronavirus relacionado con el SARS es característica de toda la familia de los coronavirus. Los virus son grandes partículas esféricas pleomórficas con proyecciones superficiales bulbosas que forman una corona alrededor de las partículas en las micrografías electrónicas. [50] El tamaño de las partículas del virus está en el rango de 80 a 90 nm. La envoltura del virus en las micrografías electrónicas aparece como un par distinto de capas densas en electrones. [51]

La envoltura viral consta de una bicapa lipídica donde se anclan las proteínas de membrana (M), envoltura (E) y espiga (S). [52] Las proteínas de pico proporcionan al virus sus proyecciones superficiales bulbosas, conocidas como peplómeros . La interacción de la proteína de pico con su receptor de la célula huésped del complemento es fundamental para determinar el tropismo tisular , la infectividad y el rango de especies del virus. [53] [54]

Dentro de la envoltura, se encuentra la nucleocápside , que se forma a partir de múltiples copias de la proteína nucleocápside (N), que están unidas al genoma de ARN monocatenario de sentido positivo (~30 kb ) en una cadena continua de perlas en una. conformación del tipo de cadena . [55] [56] La envoltura lipídica de la bicapa, las proteínas de la membrana y la nucleocápside protegen al virus cuando está fuera del huésped. [57]

Ciclo vital

El coronavirus relacionado con el SARS sigue la estrategia de replicación típica de todos los coronavirus. [20] [58]

Adjunto y entrada

Ciclo de replicación del coronavirus

La unión del coronavirus relacionado con el SARS a la célula huésped está mediada por la proteína de pico y su receptor. [59] El dominio de unión al receptor de la proteína de pico (RBD) reconoce y se adhiere al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). [8] Después de la unión, el virus puede ingresar a la célula huésped por dos caminos diferentes. El camino que sigue el virus depende de la proteasa del huésped disponible para escindir y activar la proteína de pico unida al receptor. [60]

Se ha demostrado que la unión de los sarbecovirus a ACE2 es una característica conservada evolutivamente , presente en muchas especies del taxón. [61]

La primera vía que puede seguir el coronavirus del SARS para ingresar a la célula huésped es mediante endocitosis y absorción del virus en un endosoma . La proteína de pico unida al receptor luego es activada por la cisteína proteasa catepsina L dependiente del pH del huésped . La activación de la proteína de pico unida al receptor provoca un cambio conformacional y la posterior fusión de la envoltura viral con la pared endosómica . [60]

Alternativamente, el virus puede ingresar a la célula huésped directamente mediante la escisión proteolítica de la proteína de pico unida al receptor mediante las serina proteasas TMPRSS2 o TMPRSS11D del huésped en la superficie celular. [62] [63] En el coronavirus del SARS, la activación de la parte C-terminal de la proteína de pico desencadena la fusión de la envoltura viral con la membrana de la célula huésped al inducir cambios conformacionales que no se comprenden completamente. [64]

Traducción del genoma

Después de la fusión la nucleocápside pasa al citoplasma , donde se libera el genoma viral. [59] El genoma actúa como un ARN mensajero , y el ribosoma de la célula traduce dos tercios del genoma, que corresponde al marco de lectura abierto ORF1a y ORF1b , en dos grandes poliproteínas superpuestas, pp1a y pp1ab.

La poliproteína pp1ab más grande es el resultado de un cambio de marco ribosómico -1 causado por una secuencia resbaladiza (UUUAAAC) y un pseudonudo de ARN aguas abajo al final del marco de lectura abierto ORF1a. [67] El desplazamiento del marco ribosómico permite la traducción continua de ORF1a seguida de ORF1b. [68]

Las poliproteínas contienen sus propias proteasas , PLpro y 3CLpro , que escinden las poliproteínas en diferentes sitios específicos. La escisión de la poliproteína pp1ab produce 16 proteínas no estructurales (nsp1 a nsp16). Las proteínas del producto incluyen varias proteínas de replicación, como la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp), la ARN helicasa y la exoribonucleasa (ExoN). [68]

Las dos proteasas del SARS-CoV-2 (PLpro y 3CLpro) también interfieren con la respuesta del sistema inmunológico a la infección viral al escindir tres proteínas del sistema inmunológico. PLpro escinde IRF3 y 3CLpro escinde tanto NLRP12 como TAB1 . "La escisión directa de IRF3 por NSP3 podría explicar la respuesta atenuada de IFN tipo I observada durante las infecciones por SARS-CoV-2, mientras que la escisión mediada por NSP5 de NLRP12 y TAB1 apunta a un mecanismo molecular para una mayor producción de IL-6 y la respuesta inflamatoria observada en COVID -19 pacientes." [69]

Replicación y transcripción

Modelo del complejo replicasa -transcriptasa de un coronavirus . RdRp para replicación (rojo), ExoN para corrección (azul oscuro), cofactor ExoN (amarillo), RBP para evitar la estructura secundaria (azul claro), abrazadera deslizante de ARN para procesividad y dominio primasa para cebado (verde/naranja) y una helicasa para desenrollar el ARN (aguas abajo).

Varias proteínas de replicación no estructurales se fusionan para formar un complejo multiproteico replicasa-transcriptasa (RTC). [68] La principal proteína replicasa-transcriptasa es la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp). Está directamente involucrado en la replicación y transcripción del ARN a partir de una cadena de ARN. Las otras proteínas no estructurales del complejo ayudan en el proceso de replicación y transcripción. [sesenta y cinco]

La proteína nsp14 es una exoribonucleasa 3'-5' que proporciona una fidelidad extra al proceso de replicación. La exoribonucleasa proporciona al complejo una función correctora de la que carece la ARN polimerasa dependiente de ARN. De manera similar, las proteínas nsp7 y nsp8 forman una abrazadera deslizante hexadecamérica como parte del complejo que aumenta en gran medida la procesividad de la ARN polimerasa dependiente de ARN. [65] Los coronavirus requieren una mayor fidelidad y procesividad durante la síntesis de ARN debido al tamaño relativamente grande del genoma en comparación con otros virus de ARN. [70]

Una de las principales funciones del complejo replicasa-transcriptasa es transcribir el genoma viral. RdRp media directamente en la síntesis de moléculas de ARN subgenómico de sentido negativo a partir del ARN genómico de sentido positivo. A esto le sigue la transcripción de estas moléculas de ARN subgenómico de sentido negativo a sus correspondientes ARNm de sentido positivo . [71]

La otra función importante del complejo replicasa-transcriptasa es replicar el genoma viral. RdRp media directamente la síntesis de ARN genómico de sentido negativo a partir del ARN genómico de sentido positivo. A esto le sigue la replicación del ARN genómico de sentido positivo a partir del ARN genómico de sentido negativo. [71]

El ARN genómico de sentido positivo replicado se convierte en el genoma de la progenie de los virus . Los diversos ARNm más pequeños son transcripciones del último tercio del genoma del virus que sigue los marcos de lectura ORF1a y ORF1b. Estos ARNm se traducen en las cuatro proteínas estructurales (S, E, M y N) que formarán parte de las partículas del virus de la progenie y también en otras ocho proteínas accesorias (orf3 a orf9b) que ayudan al virus. [72]

Recombinación

Cuando dos genomas del SARS-CoV están presentes en una célula huésped, pueden interactuar entre sí para formar genomas recombinantes que pueden transmitirse a la progenie de los virus. Es probable que la recombinación ocurra durante la replicación del genoma cuando la ARN polimerasa cambia de una plantilla a otra (recombinación de elección de copia). [73] El SARS-CoV humano parece haber tenido una historia compleja de recombinación entre coronavirus ancestrales alojados en varios grupos de animales diferentes. [73] [74]

Montaje y liberación

La traducción del ARN se produce dentro del retículo endoplásmico . Las proteínas estructurales virales S, E y M se mueven a lo largo de la vía secretora hacia el compartimento intermedio de Golgi . Allí, las proteínas M dirigen la mayoría de las interacciones proteína-proteína necesarias para el ensamblaje de virus después de su unión a la nucleocápside. [75] Los virus descendientes se liberan de la célula huésped mediante exocitosis a través de vesículas secretoras. [75]

Ver también

Notas

  1. ^ Los términos SARSr-CoV y SARS-CoV a veces se usan indistintamente, especialmente antes del descubrimiento del SARS-CoV-2. Esto puede causar confusión cuando algunas publicaciones se refieren al SARS-CoV-1 como SARS-CoV .

Referencias

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